腔内影像学方法评价降脂治疗对冠状动脉粥样硬化斑块影响的研究进展

张 爽，李之凡，钱 杰，吴娜琼

(中国医学科学院阜外医院 国家心血管病中心 心血管代谢中心, 北京 100037)

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)在我国患病率和致死率逐年上升。动脉粥样硬化斑块进展或者斑块破裂是引起心血管事件的最主要原因之一[1]。大量证据证实低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在内皮下沉积是ASCVD发病的主要病因之一，而且目前大量研究证实降低LDL-C可以有效改善患者预后。腔内影像学方法，包括血管内超声(intravascular ultra-sound, IVUS)以及光学相干成像(optical coherence tomography, OCT)等手段均可以获得血管壁结构以及斑块成分和特征等信息[2]。本综述旨在回顾有关腔内影像学方法对于降脂治疗在稳定或逆转动脉粥样硬化斑块影响的相关研究进展。

1 腔内影像学与斑块特征

IVUS通过超声波原理采集声学信号进行成像。而OCT则通过光学信号对冠脉血管进行成像，两者都可以获得冠脉横截面图像来检测斑块结构特征[2]。

患者心血管事件的发生并不仅仅与斑块数量、病变狭窄程度相关，而且与斑块的性质也存在紧密联系，即斑块是否为具备不稳定因素的易损斑块。这是由于不稳定斑块容易发生破裂，继发腔内血栓形成，进而导致心血管事件发生。易损斑块其特征一般为薄帽纤维脂质斑块(thin-cap fibroatheroma，TCFA)、较大坏死核心(necrotic core，NC)体积、血管重构活跃、钙化以及炎性反应细胞浸润等[1, 3-4]。通过腔内影像学手段可以获得更为细致的斑块结构特征[2, 4]。纤维帽变薄、NC体积增大和点状钙化增加等意味着斑块进展；反之，纤维帽增厚、NC体积缩小以及钙化程度增加等则意味着斑块逆转[2, 4]。除IVUS和OCT外，基于光谱算法的近红外光谱成像(near-infrared spectroscopy, NIRS)还可识别斑块中的脂质成分，主要可以评价不稳定斑块中脂质核心的大小，最大脂质核心负荷指数(lipid core burden index，LCBI)作为NIRS的主要指标，其中以>4 mm节段LCBI(maxLCBI4 mm)的斑块视为不稳定斑块[2]。目前认为患者LCBI水平较高，斑块稳定性较差，则患者预后越差[5-6]。

2 借助腔内影像学评价传统降脂药物对于斑块影响的相关研究

他汀类药物作为ASCVD患者降脂治疗的基石药物，在临床上广泛使用。业已证实他汀类药物降低LDL-C并能有效降低患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)发生率。依折麦布作为肠道胆固醇吸收抑制剂，在联合他汀类药物的基础上可以进一步降低LDL-C，并有效降低患者MACE事件发生率。

2.1 斑块体积

目前研究认为斑块体积较大的患者预后较差[2, 4]。对于斑块体积的研究一般以斑块体积百分比(percent atheroma volume，PAV)和斑块总体积(total atheroma volume, TAV)为研究对象。既往一系列随机对照试验以及回顾性研究认为他汀类药物降低患者LDL-C，从而使得斑块体积减小，甚至发生斑块逆转。在ASTEROID研究中，采用瑞舒伐他汀40 mg/d干预后，患者LDL-C从基线水平的(130.4±34.3)mg/dL降低至(60.8±20.0)mg/dL(1 mg/dL LDL-C=0.026 mmol/L LDL-C)，结果显示较基线相比，PAV减少0.98%，TAV减少14.7 mm3[7]。SATURN研究证实了他汀类药物对斑块体积的长期作用，随机对患者应用瑞舒伐他汀40 mg/d或者阿托伐他80 mg/d干预24个月，采用IVUS检查发现，PAV较基线减少1.6%±3.6%(P<0.001)，TAV较基线减少(11.0±23.3)mm3(P<0.001),并且PAV的减少与LDL-C降低呈正相关[8]。STABLE研究纳入312例患者，随机给予瑞舒伐他汀40 mg/d或10 mg/d干预24个月，采用虚拟组织成像IVUS(VH-IVUS)检测其斑块体积，结果显示经他汀类药物干预后，TAV、PAV均较基线显著减少[TAV(202.9±72.3)mm3vs.(188.5±67.8)mm3，P<0.01；PAV 51.4%±8.3%vs.50.4%±8.8%，P<0.05]。虽然瑞舒伐他汀40 mg/d组的LDL-C降低更为显著，但斑块体积改变程度在两组间无显著差异[9]。PURI等人分析发现，相较中等强度他汀而言，高强度他汀可显著减少斑块TAV以及PAV[10]。

依折麦布联合他汀类药物可以进一步降低LDL-C，部分研究对比了他汀单药和联合用药对患者斑块的影响。HEAVEN研究入选89例稳定性心绞痛患者随机接受阿托伐他汀80 mg/d联合依折麦布或者仅使用常规剂量他汀。经12个月干预后，经VH-IVUS发现，联合用药组患者PAV减少0.4%，而常规组增加1.4%(P<0.05)[11]。除在稳定性心绞痛患者外，Hougaard等纳入87例急性冠脉综合征患者，随机接受阿托伐他汀80 mg/d联合依折麦布(或者安慰剂)12个月，IVUS检查结果显示，联合依折麦布组TAV从基线200 mm3下降至189.3 mm3(P<0.001)，PAV从基线40.1%±8.6%下降至39.2%±9.0%(P<0.05)[12]。PRECISE-IVUS研究则同时纳入100例急性冠脉综合征患者和102例稳定性冠心病患者，随机给予阿托伐他汀单药或阿托伐他汀联合依折麦布，经干预9～12个月后，联合用药组LDL-C水平降低优于他汀单药组[63.2±16.3)mg/dLvs.(73.3±20.3)mg/dL，P<0.001]。经IVUS检查，联合用药组PAV显著减少(78%vs.58%,P<0.01)。并且联合治疗下急性冠脉综合征患者PAV以及TAV变化较稳定性心绞痛患者更大，鉴于此，针对高危患者联合治疗是有效的治疗手段[13]。目前鉴于降脂治疗研究的结果认为，对于患者LDL-C为1.80～2.08 mmol/L则斑块不会进展，LDL-C在1.80 mmol/L以下或者更低，则斑块发生逆转[4, 7,11]。

Lee等人发现患者经过他汀联合依折麦布干预3个月后较他汀单药LDL-C降低更显著[-(20.4±17.1)mg/dLvs.-(36.8±17.4)mg/dL，P<0.001]，然而患者基线和随访TAV变化无统计学意义，两组的斑块体积改变同样无统计学差异[14]。Masuda等人纳入51例稳定性心绞痛患者，随机接受6个月瑞舒伐他汀5 mg/d单药或者联合依折麦布，联合用药组降低LDL-C效果显著(P<0.01), 然而IVUS检查发现联合用药组PAV改变并不显著(-13.2%vs.-3.1%,P=0.050)[15]。ZIPANGU研究中纳入131例稳定型心绞痛患者，随机接受阿托伐他汀联合或不联合依折麦布，干预9个月后经IVUS检查发现，联合治疗下PAV较基线显著减少(50.0%±9.8%vs.49.3%±9.8%，P<0.05)，而他汀单药却没有统计学差异。然而，通过冠脉内镜对斑块颜色的检验发现，他汀单药组和联合组都可以在短期内实现患者黄色斑块分级下降(他汀单药组，2.1±1.1vs.1.7±1.0，P<0.01；联合组，2.2±1.2vs.1.8±1.2，P<0.01)[16]。据目前研究发现，短期降脂治疗的患者斑块体积逆转并不明显，但是短期内患者斑块趋于稳定。

他汀类药物除通过降低LDL-C使得斑块体积减小外，还可通过抗炎作用使坏死核心(necrotic core，NC)减小，其中C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和高敏C-反应蛋白(hypersensitive-CRP，hs-CRP)与患者NC改变相关[17]。SATURN研究中，经降脂干预后患者CRP降低0.2 mg/L，并且与NC改变相关(r=0.25,P=0.03)[8]。STABLE研究同样得出NC与hs-CRP相关(r=0.184,P=0.015)[9]。

2.2 纤维帽厚度

TCFA(斑块核心<65 μm)易发生斑块破裂而导致心血管事件。对于斑块纤维帽的检测，OCT比IVUS具备更高的分辨能力，能检测斑块中更为精细的形态学特征[2,4,18]。CHIA等人回顾了48例接受OCT检查的患者，其中使用他汀的患者LDL-C水平较低[(2.23±0.78)mmol/Lvs.(3.26±0.62)mmol/L，P<0.001]，TCFA比例无统计学差异(31%vs.50%，P=0.24)。但使用他汀后纤维帽出现增厚趋势(78 μmvs.49 μm,P=0.07)[19]。OCT-Formidable注册研究则回顾了285例患者，与未使用他汀组相比，使用他汀组TCFA和纤维帽厚度存在显著性差异[TCFA，他汀组51.3%vs.非他汀组71.9%,P<0.001；纤维帽厚度，他汀组(83.1±50.9)μmvs.非他汀组(67.1±47.5)μm,P<0.01]，他汀可以稳定斑块并减少斑块破裂(他汀组55.3%vs.非他汀组76.3%,P<0.001)[3]。IBIS-4研究同样采用瑞舒伐他汀40 mg/d干预13个月，患者纤维帽厚度从基线(64.9±19.9)μm增加至(87.9±38.1)μm(P<0.01)，并且69.2%TCFA逆转为非TCFA形态[20]。以上研究均发现他汀类药物可以增加患者纤维帽厚度，此外不同强度他汀的研究中，EASY-FIT研究认为不仅20 mg/d阿托伐他汀比5 mg/d阿托伐他汀降低LDL-C显著(-46%vs.-38%,P<0.01)，并且增加纤维帽厚度也更为显著(69%vs.17%，P<0.001)[21]。较EASY-FIT研究采用最大剂量20 mg/d的阿托伐他汀相比，而后的2组RCT研究对患者随机使用阿托伐他汀60 mg/d或20 mg/d，12个月后发现高强度他汀对于患者纤维帽厚度改变更为显著，高强度他汀更为有效地稳定斑块[22-23]。STABLE研究发现经他汀类干预后TCFA从基线44%降至20%(P<0.001)[9]。以上研究均针对他汀类对纤维帽厚度的长期影响，而ESCORT研究则通过患者接受匹伐他汀4 mg/d干预时间不同，探究接受3周、36周他汀治疗对纤维帽厚度影响。3周随访结果显示患者纤维帽厚度增加(160 μmvs.140 μm，P<0.05)[24]。该研究发现短期他汀治疗就可以增加患者纤维帽厚度。

2.3 脂质核心

在识别斑块脂质成分上，NIRS较OCT和IVUS更为敏感[2, 5]。YELLOW研究纳入87例患者，随机接受40 mg/d瑞舒伐他汀或者标准强度他汀，经NIRS检查发现，高强度他汀组LCBI显著降低，而标准强度组则没有显著变化，高强度他汀较低强度对maxLCBI4 mm改变更为明显[25]。除此之外，Honda等纳入49例患者，发现HDL与maxLCBI4 mm改变相关(P<0.001)，但LDL-C降低和脂质核心减少之间却无显著相关性(P=0.63)[26]。现阶段的研究结果还存在一定争议，可能与研究本身样本量较小、观察时间较短以及其他一些混杂因素有关。

2.4 钙化

钙化斑块在动脉粥样硬化患者中常见，现有研究认为钙化程度和不同钙化类型与心血管事件发生密切相关，其中点状钙化(钙化直径<3 mm)更容易导致患者斑块破裂[2, 4]。研究认为斑块体积改变也与钙化相关，高强度他汀治疗不仅促进斑块体积的减小，而且还会引起钙化程度的增加。尤其高剂量他汀显著提升斑块钙化程度，而钙化程度较高的斑块较为稳定[10,27]。如SATURN研究发现患者在长期使用他汀的情况下较基线患者钙化密度增加0.32 mm3(P<0.01)，钙化体积增加[8]。

3 借助腔内影像学评价PCSK9抑制剂对于斑块影响的相关研究

除他汀类药物和依折麦布外，新近上市的PCSK9抑制剂亦可显著降低LDL-C。GLAGOV研究纳入968例患者随机接受PCSK9抑制剂evolocumab 420 mg/d或者安慰剂。经过76周干预后，与安慰剂组相比，PCSK9组患者经时间加权的LDL-C水平较低(93 mg/dLvs.36.6 mg/dL，P<0.001)，PAV在PCSK9组降低0.95%，显著优于安慰剂组(增加0.05%)(P<0.001)，而TAV在两组间亦存在显著差异(PCSK9组-5.8 mm3vs.安慰剂组-0.9 mm3,P<0.001)[28]。ODYSSEY J-IVUS研究，206例患者随机接受PCSK9抑制剂和他汀36周干预后，PCSK9抑制剂组患者的LDL-C下降更为显著(P<0.000 1)。虽然，PCSK9组患者PAV、TAV改善比例更高，但两组间改变并无统计学意义[29]。借助NIRS和IVUS，Hideaki等人纳入53例患者使用PCSK9抑制剂或者高强度他汀，12个月后经NIRS-IVUS随访患者，分析显示TAV和PAV改变与患者LDL-C改变相关(TAV，r=0.316，P<0.01；PAV，r=0.386，P<0.001)，PCSK9组的患者maxLCBI4 mm显著降低[57.0(0～223.0)vs.25.5(-5.5～119.3)，P<0.01][30]。

除斑块体积外，Yano等人报道OCT观察发现，较仅使用他汀的患者，在他汀基础上联合使用PCSK9抑制剂可以增加患者纤维帽厚度[31]。高飞等人同样在他汀基础上联合PCSK9抑制剂，发现联合用药可进一步降低患者LDL-C水平[(1.72±0.51)mmol/Lvs.(0.96±0.59)mmol/L，P<0.0001]，并且纤维帽厚度增加显著(18 μmvs.13.2 μm,P<0.05)[32]。脂蛋白a[Lp(a)]作为心血管疾病发病残余风险的重要因素也同样受到重视，Niccoli等人研究发现高水平Lp(a)水平是不稳定的高危斑块形成的独立危险因素(罪犯血管狭窄、形成TCFA和脂质弧变大)[33]。而PCSK9抑制剂作为目前可以降低患者Lp(a)的药物，Muramatsu等人借助OCT发现高水平Lp(a)和TCFA密切相关(P=0.001)。尤其在同时伴有LDL-C>100 mg/dL的情况下，Lp(a)水平和斑块纤维帽厚度相关[34]。Omori等人回顾了5例使用PCSK9抑制剂患者的9根狭窄≥50%的血管，LDL-C水平从115 mg/dL降低至44 mg/dL(P<0.01)。经NIRS检查，病变处maxLCBI4 mm从基线442显著下降至191(P<0.01)[35]。在更大样本量研究中，Ota等人同样也发现使用PCSK9抑制剂后患者maxLCBI4 mm下降显著(P=0.01)，并且其报道maxLCBI4 mm的改变与LDL-C降低程度相关[30]。目前借助腔内影像学探讨PCSK9抑制剂对斑块的影响仍需要更多的研究。

综上所述，目前借助腔内影像学手段可以提供斑块结构及特征等方面更为细致和更为客观的图像，并可以帮助医生识别高危斑块。利用腔内影像学手段可为发现降脂治疗(包括他汀类药物、依折麦布以及新型降脂药物PCSK9抑制剂等)对斑块的稳定和逆转提供有力证据。