心房颤动与肠道菌群的相关性研究进展

李弯，谢东明，吴海平，谢家和

（1.赣南医学院，赣州 341000；2.赣南医学院第一附属医院心脏医学中心，赣州 341000；3.赣南医学院心脑血管疾病防治教育部重点实验室，赣州 341000）

心房颤动是由多种因素引起的室上性心律失常，发病率及死亡率均较高[1]。 目前世界范围内成年人AF 患病率约2%～4%， 由于静止性AF 的存在，全球可能低估了AF 的患病率，近年来AF 的住院率在不断上升[2]。 AF 的危险因素包括高龄、高血压、糖尿病、心力衰竭、不良的生活方式等[3]，其症状从无症状到胸痛、心慌、恶心、眩晕和乏力等;AF左房极易形成血栓， 存在血栓脱落并导致卒中可能，影响生存质量及寿命[3]。因此AF 预防及治疗显得尤为重要。目前对于AF 的治疗主要包括预防血栓栓塞、控制节律及心率、管理危险因素。

肠道菌群（Gut Microbiome GM）或其代谢产物与宿主进行信息传递，在免疫稳态、生殖、发育、代谢等发挥重要作用， 也与心血管疾病息息相关[4]。在近期研究中已有关于GM 及其代谢物与AF 关系的研究，本文主要对AF 与GM 及其代谢产物之间的联系及其可能的机制进行综述。

1 心房颤动

1.1 发病机制 AF 的具体发病机制仍在探索之中，异位局灶放电是触发AF 的常见原因，心房重塑是AF 维持的底物；心房电—解剖重构、炎症反应、自主神经均与AF 的发生相关[5]。心房肌细胞异质性传导与心房扩张、 心肌纤维化是心房电—解剖重塑特征。动物实验及临床研究均观察到AF 发作时交感神经与迷走神经的失衡， 心房交感及副交感神经失衡引起心房电—解剖重塑[6]。 高频刺激心房心外膜自主神经丛可导致心房多部位有效不应期离散度增加，直接触发AF[7]。 心肌纤维化会引起异质性传导，引起折返回路形成，在解剖重构的基础上引发电重构，共同引起AF[8]。 近年来炎症在AF 形成中的作用逐渐被揭示，AF 在心房重构过程中也会诱发炎症， 促进AF 维持， 形成所谓的“AF产生AF”现象[9]。研究表明C-反应蛋白（C-Reactive Protein CRP）＞3.41 mg/L 可以预测AF 的发生，且阵发性AF 的CRP 低于持续性AF[10]。 CRP 与心肌细胞膜表面的磷脂酰胆碱结合而影响Na+-Ca2+交换，引起心肌电生理改变[11]。 炎症还可调节钙稳态和缝隙连接蛋白， 它们可以触发心房异质性传导，致折返回路形成; 且促心肌纤维化转化生长因子-β1（Transforming Growth Factor-β1 TGF-β1）/smad信号通路也由炎症途径介导[12]，提示炎症不仅参与诱发AF 且与AF 的持续相关。

1.2 危害及治疗 AF 使卒中的风险增加5 倍， 同时加速与脑卒中无关的痴呆，引发焦虑抑郁，减少寿命[13]。因此，需要针对AF 患者的综合治疗方法来减少卒中、HF 及死亡率。 AF 的综合治疗主要包括预防血栓栓塞、控制症状即心室率及节律控制及管理危险因素；节律及心率的控制相辅相成，药物治疗是临床最常用手段；药物治疗无效时，可以选择消融房室结或安装起搏器控制心率及导管消融控制节律[14]。口服抗凝药物可以明显降低血栓栓塞风险， 但仍有栓塞事件及导管消融术后复发可能，因此需要探索治疗AF 的新靶点，改善患者预后。

2 肠道菌群（Gut Microbiome GM）及其代谢产物

2.1 概述 人体肠道内微生物种类及数量繁多，是人体第二大基因库。 大部分GM 集聚于结肠，超过95%的微生物为共生的专性厌氧菌， 以厚壁菌，拟杆菌，变形杆菌、放线菌门为主，还有一些潜在致病菌如大肠杆菌[4]。GM 与机体处于平衡状态，致病因素干扰菌群稳态而导致疾病的发生；GM 失衡表现为微生物多样性下降，例如，共生厌氧菌减少，致病菌过度生长； 同时可以改变及调节免疫系统与代谢，诱发肥胖、HTN 和DM，以上均为AF 的危险因素，提示GM 失衡可能间接导致AF[15]。 此外GM 代谢产物脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)、三甲胺N- 氧化物(trimethylamine-Noxide，TMAO)、短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids，SCFAs)、胆酸等也可能诱发AF 并参与其进展[16]。

2.2 GM 与AF 危险因素 （1）高血压(Hypertension HTN) HTN 及HTN 前期分别使AF 的风险增加2.6、1.7 倍[17]。 Vermond 等[18]研究发现收缩压每增加10 mmHg 则AF 发病风险增加1.11 倍。 HTN 患者肠道菌群中益生菌减少，产丁酸盐菌群减少；丁酸盐可以维持肠粘膜屏障功能， 阻止LPS 入血[19]；且HTN 患者链球菌、 肠球菌丰度增加与AF 患者相似[20]；此外HTN 致使左心室舒张功能减退、左房扩张[17]。由此推断肠道菌群失调与高血压引起左房重构可能共同诱发AF。（2）糖尿病（Diabetes Mellitus DM）糖尿病患者有35%至60%的可能发展为AF[21]。Larsen 等[22]在2010 年首次发现DM 患者和对照组肠道菌群之间存在差异性。 降糖药物可以使DM患者的肠道微生物群中产SCFAS 的细菌减少，而丁酸盐可以诱导胰高血糖素样肽分泌， 进一步促进胰岛素分泌降低血糖[23]。 高血糖诱导的氧化应激、缝隙连接蛋白重构、晚期糖基化产物表达增多促进心房纤维化可能与AF 相关[24]。 肠道菌群可能通过高血糖引起AF。 （3）心力衰竭（Heart Failure HF） 慢性HF 患者肠道中志贺氏杆菌等致病菌及真菌数量增加，肠道通透性增加，导致致病菌移位及增加内毒素血症可能性， 从而导致机体发生炎症反应[25]；HF 患者循环中TMAO 升高引起心肌纤维化[26]。 此外，慢性HF 引起左房压力升高及左房扩张导致传导异常，诱发AF[27]。 （4）阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnoea OSA） AF 风险与OSA 的严重程度成正相关[28]。OSA 引起间歇性缺氧可导致心房纤维化、下调心房连接蛋白43[29]；间歇性缺氧引起肠道菌群紊乱，具有促炎特性瘤胃球菌及厚壁菌增加，厌氧菌减少，使肠粘膜紧密连接蛋白下降，通透性增加，升高循环中内毒素水平，诱发心肌炎症反应[30]，可能间接增加AF 的风险。（5）肥胖体质指数每增加1 kg/m2，AF 风险的增加5%[31]。肥胖与高脂肪饮食相关， 高脂饮食促进肠道中革兰氏阴性菌增殖及增加肠粘膜通透性， 导致代谢性内毒素血症引发炎症反应[32]。脂肪组织在心房心肌细胞中浸润及其旁分泌效应可加剧心肌纤维化进程，促进心房结构重塑，增加AF 的易感性[31]。

2.3 肠道菌群与心房颤动

2.3.1 AF 患者肠道微生物群的变化 越来越多研究表明， 肠道菌群与多种心血管疾病相关。 最近Zuo 等[20]通过宏基因组学研究发现，AF 患者肠道菌群出现失调，益生菌减少，有害菌增加；例如粪肠杆菌、硬壁菌门、萨特菌丰度明显减少;相反，瘤胃球菌、布劳特氏菌、粪芽孢菌、链球菌和肠球菌等更加丰富。 肠球菌以共生状态定居于人体肠道，能够产生细胞溶素，具有致病的可能性，可导致心内膜炎、菌血症等[33]。 同时研究还发现AF 呈现以拟杆菌为主的肠型，缺乏普氏杆菌[34]。 而普氏杆菌是一种具有抗炎特性且能产生丁酸的共生细菌，其缺乏会加剧炎症反应，导致溃疡性结肠炎、肥胖症等[35]。 金珊珊等[36]通过定量检测AF 患者肠道双歧杆菌含量发现，AF 患者肠道双歧杆菌丰度明显下降；双歧杆菌属于肠道益生菌，可以产生丁酸、乳酸维持肠粘膜屏障功能。一项以12 名持续性AF超过12 月与8 名持续性AF 小于12 月为研究对象的研究表明两组GM 存在显著差异。持续时间较短的AF 患者丁酸梭菌丰度增加， 但嗜热杆菌、厌氧菌、屎肠球菌丰度下降[20]。Zuo 等[37]另一项研究发现阵发性AF 与持续性AF 患者肠道微生物无明显差异。

2.3.2 代谢产物在AF 中的作用

（1）LPS 肠道中革兰阴性菌裂解后释放LPS。当肠道屏障受损时，LPS 通过门静脉进入血液循环， 与免疫细胞表面的toll 样受体 （Toll-Like Receptor TLR）结合，诱导炎症因子释放，增加机体炎症反应[38]。 Zhang 等[39]研究表明血清高水平的LPS 诱导NLR 家族Pyrin 域蛋白3 （NLR Family Pyrin Domain Containing 3 NLRP3） 炎症小体表达上调， 心肌细胞NLRP3 炎性小体信号增强可促进AF。 炎症还通过介导内皮细胞损伤、活化血小板、激活凝血系统等机制引起AF 高凝状态[40]。 LPS 激活内皮细胞TLR4，促进内皮细胞释放血管性生长因子及凝血因子VIII； 同时LPS 激活细胞内Caspase-11 及磷脂酰丝氨酸， 磷脂酰丝氨酸可以激活组织因子（Tissue Factor TF）及凝血因子VIII、增加凝血酶的释放，从而启动外源性凝血系统，促进血栓形成[38]。

（2）TMAO TMAO 是肠道细菌代谢人体内甲基供体类化合物磷脂酰胆碱的产物。 摄入含有三甲胺(trimethylamine，TMA)的食物如肝脏、蛋黄、红肉等，经肠道菌群代谢及肝脏转化形成TMAO。 研究发现调整AF 其他危险因素， 循环TMAO 水平越低，AF 发生风险也越低[41]。 动物实验研究表明TMAO 可以激活p65 核转录因子(nuclear factorkappa B p65 NF-κB) 通路促使促炎因子白介素-6(interleukin-6 IL-6)、IL-1β 和 肿 瘤 坏 死 因 子-α（Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α） 的表达上调,从而激活心房自主神经丛， 使心房电活动不稳定性增加，导致心房电重构，触发AF[42]。 TMAO 也可激活TGF-β1/Smad2 通路，增加肌成纤维细胞的形成，致使心肌纤维化。 众多大规模临床队列研究证明TMAO 与血栓事件之间具有显著的相关性。Liang 等[26]研究者首次提出TMAO 是预测AF 患者发生缺血性脑卒中的重要危险因素。 Zhu 等[43]发现TMAO 可以增强血小板活性、诱导内皮细胞TF 的表达激活外源性凝血途径， 进而引起AF 血栓形成。

（3）SCFAs SCFAs 是远端肠道中厌氧菌发酵膳食纤维形成的产物， 包括乙酸、 丙酸和丁酸；SCFAS 的信号转导由G 蛋白偶联受体介导，在维持肠道菌群稳态及肠粘膜屏障发挥重要作用。丁酸盐可以增强肠道屏障，阻断LPS 转运，减少内毒素血症的可能，进而减少炎症反应[44]。 SCFAs 抑制巨噬细胞释放TNF-α 和中性粒细胞释放IL-6、8 等炎症因子[45]。 此外，丙酸盐可以减轻免疫及炎症反应改善心肌纤维化，延缓心房重构[46]。因此，SCFAS 可能在AF 的发生、 进展及血栓形成中起保护作用。然而AF 患者产SCFAS 的普氏杆菌减少[34]。

此外，Zuo 等[34]研究发现与健康对照组相比AF患者有14 种肠道菌群其他代谢物的丰度显著降低，包括胆酸、油酸、亚油酸(Linoleicacid，LA)和α-亚麻酸(α-Linolenic acid，ALA)。 LA 和ALA 通过抑制活性氧的产生、 下调p38 丝裂原活化蛋白激酶通路的激活以及TGF-β1 的表达来发挥对心血管系统保护作用。

3 小结

AF 是临床发病率较高的心律失常， 发病机制仍未完全阐明，治疗虽取得一定成就，但仍有患者消融术后复发及罹患脑卒中事件。 随着肠道菌群研究的深入，发现GM 与AF 密切相关。 目前有关GM 及其代谢产物与AF 的发生、 发展及治疗关系的研究不多。 但现有研究已观察到AF 患者GM 及其代谢产物呈现紊乱状态，AF 患者肠道中促炎菌丰度增加， 产生心血管保护作用代谢产物的菌群减少。 GM 及其代谢产物可能通过引起心房重构、炎症等途径诱发AF 并促进进展， 其次AF 的危险因素可能间接通过改变GM 导致AF， 未来从肠道微生物角度可能会重塑我们对AF 病因及发病机制的认识。临床医生早期识别并积极管理AF 的危险因素对减少AF 发病率、延缓进展及改善预后有重要意义。 目前未发现粪菌移植、 益生菌治疗AF的相关研究， 因此需要更多的临床前和临床研究来探索靶向肠道微生物及其代谢物对AF 患者的治疗疗效及预防作用。 此外，肠道菌群及其代谢产物可能通过损伤内皮细胞、炎症反应、激活血小板及凝血系统等机制参与AF 血栓形成。 口服抗凝药物可能通过改变肠道菌群及其代谢产物发挥预防血栓作用。目前暂无研究探索抗凝药物对AF 患者肠道菌群影响，值得进一步研究。