进展性纤维化性间质性肺疾病研究进展

李恩力 张春意 孙健 李经历

间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是一类以肺间质或肺泡异常（包括纤维化）为特征的异质性肺病，包括200多种具体病种，病因各异，但都有相似的生理、病理变化及影像学表现。临床表现为日常活动困难、气短、易疲劳等症状[1]。ILD最常见的形式是特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF），一种特发性慢性进展性纤维化疾病。除了患有IPF患者外，部分其他类型ILD患者在病程中也会出现类似于IPF的进展性肺纤维性表型，即尽管接受了最大限度的常规治疗，肺纤维化进展仍然不可遏制，严重影响患者治疗和预后[2]。这些ILD包括特发性非特异性间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺炎、不可分类的特发性间质性肺炎、过敏性肺炎和与自身免疫性疾病相关的间质性肺炎等[3]。据统计，多达三分之一的ILD患者会发展为重度肺纤维化，且通常在症状出现后2～9个月才被诊断[4]，易错过最佳治疗时机，导致患者预后不良，病死率较高。近年来临床统一将这些ILD描述为“进展性纤维化性间质性肺疾病（progressive fibrosis,PF-ILD）”。本文就 PF-ILD的发病机制、诊断、治疗和预后等方面作一综述，以提高对PF-ILD的认识。

1 PF-ILD的发病机制

PF-ILD是学者提出的用于囊括可能呈现进展性表型的纤维化性ILD的新概念，被定义为一种新的临床综合征，其与IPF有相似的遗传学、病理生理学和自然病程[5]。因此IPF通常被认为是典型的PFILD。进展性纤维化表型的特点是症状逐渐恶化、高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography,HRCT）显示的纤维化程度增加、肺功能随时间延长而下降以及对免疫调节疗法的抵抗，最终导致过早死亡[6]。

部分ILD被认为是一类纤维增殖性疾病，因肺泡上皮损伤和成纤维细胞增殖而导致纤维化。其他ILD被认为是炎症性疾病，对损伤作出反应的各种炎症模式可发展为强烈的纤维化反应[7]。无论触发因素如何，PF-ILD在临床特征和驱动肺纤维化自我维持过程的潜在发病机制方面均显示出共性：重复性慢性上皮或血管损伤会导致细胞破坏和不受调节的修复，而纤维化反应的开始很可能与持续损伤和异常修复有关[8]。纤维化ILD中主要的效应细胞——成纤维细胞大量增殖，从不同来源迁移到损伤部位，并被激活成为肌成纤维细胞，从而分泌过多的细胞外基质，这与基质降解的减少共同导致组织纤维化程度增加和肺泡组织功能丧失，同时巨噬细胞和淋巴细胞被募集到损伤部位并释放促纤维化介质[包括TNF-α、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF）、转化生长因子 β（transforming growth factor-β,TGF-β）和细胞外基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）等]，进一步促进成纤维细胞活化[9]。值得注意的是，这些促纤维化介质通常只在PF-ILD和IPF患者中升高，这可能是此类疾病均有相似临床表现的原因。同时在正反馈循环中，肺组织纤维化程度的增加进一步激活和刺激成纤维细胞，以驱动纤维化的自我维持过程[10]。随着纤维化程度的增加，患者肺容量减少，气体交换功能受损，引起气促和呼吸困难，最终导致呼吸衰竭。

2 PF-ILD的流行病学数据

目前对于PF-ILD的认识不充分，关于不同形式PF-ILD的发病率、病程和死亡率的数据有限，只能通过回顾性研究来估计[11]。基于对系统性文献回顾和医生调查的临床数据，学者们认为诊断为非IPF的ILD的患者中约有13%～40%会发展为进展性纤维化，这一比例在IPF患者中为100%，具体取决于其潜在的疾病[4]。而基于4项可以确定个体ILD患病率的研究，计算出有进展性纤维化表型的个体ILD的患病率估计值高达6.7/10万，并由此推算出PF-ILD的总体患病率为2.2～28.0/10万[12]。在未接受抗纤维化治疗的 IPF患者中，诊断后生存期中位数为 3～4年[13]。人群中发生PF-ILD的情况较为罕见，但病死率极高，所以对PF-ILD应给予高度关注。

3 PF-ILD的诊断

PF-ILD的临床表现与IPF类似，包括肺功能随时间呈进行性下降、对免疫调节疗法缺乏治疗反应，最终导致呼吸衰竭等，其诊断需要结合临床表现、特定病史、吸烟史、肺功能演变、血清学检测结果、影像学检查以及组织病理学结果等[14]。临床调查发现多达34%的ILD患者在2年内没有得到最终诊断，多达25%的患者无法进行病因分类[15]。由于缺乏足够的重识，临床医生对PF-ILD的发现和诊断严重滞后，易使患者错过最佳的治疗时机。早期、准确的识别进展性纤维化表型和病因是诊断、治疗的基础和前提。

2020年8 月，在Lancet Respiratory Medicine上发表的专家共识提出了PF-ILD的诊断标准，即在接受常规治疗后的24个月内，满足以下任意一条即说明存在 PF-ILD 表型[16]：（1）用力肺活量（forced vital capacity,FVC）占预计值的百分比较基线值相对下降≥10%；（2）FVC占预计值的百分比较基线值相对下降≥5%，且一氧化碳弥散量（diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide,DLCO）占预计值的百分比相对下降≥15%；（3）FVC占预计值的百分比较基线值相对下降≥5%，且HRCT显示肺纤维化加重；（4）FVC占预计值的百分比较基线值相对下降≥5%，且呼吸症状恶化；（5）患者呼吸症状持续恶化，且HRCT示肺纤维化加重。

此外，加拿大肺纤维化注册研究2015年至2020年纳入的PF-ILD患者进行PF-ILD流行病学分析。进展被定义为24个月内的某一段时间发生如下任意一种情况：（1）FVC 下降≥10%；（2）FVC 下降≥5%且＜10%，伴HRCT发现纤维化进展或症状恶化；（3）FVC下降＜5%，伴HRCT发现纤维化进展和症状恶化。

影像学在PF-ILD的诊断中起到重要作用,X线胸片和HRCT等成像技术是PF-ILD诊断过程的重要组成部分，X线胸片通常是初始诊断手段，可通过比较在不同时间点拍摄的X线胸片来判断疾病进展的速度。HRCT是一种更敏感的方法，被认为是PF-ILD诊断的核心工具，在HRCT上观察到的异常可帮助临床医生识别特定的PF-ILD，HRCT连续成像可揭示蜂窝状和网状结构的变化从而评估疾病的进展。目前对于PF-ILD的评估大多依赖基于视觉分析。视觉分析的半定量成像技术由于主观因素的干扰，其准确度和灵敏度均较低，而定量成像被认为是一种新兴的、极具潜力的用于诊断PF-ILD并预测其预后的方法。未来，特定肺部特征的视觉分析联合纤维化程度的定量分析可能成为对PF-ILD进行疾病诊断、分期评估和预测进展的最佳方法[17]。

通常情况下，在临床实践中PF-ILD的确诊依据为病理活检提示纤维化以及支气管肺泡灌洗中未出现淋巴细胞增多。评估疾病严重程度的方法包括肺功能测试、实验室数据、症状评估、6 min步行试验、胸部CT、基因突变和端粒长度的研究等[6]。有研究显示，FVC下降＞10%预测值、DLCO下降、HRCT显示纤维化程度增加、血清生物标志物水平较高如涎液化糖链抗原（krebs von den lungen-6,KL-6）＞1 000 U/mL等均提示疾病的严重程度增加[18]。

以上诊断依据对于确保在临床试验中选择合适患者至关重要，但在临床实践中这类患者的临床表现差异性很大，很难在早期进行诊断。医生需结合其他指标变化诊断PF-ILD，尤其需明确病因；此外还需要清楚地了解影响 PF-ILD疾病进展的因素并根据疾病严重程度更好地对患者进行风险分层。

4 PF-ILD的治疗

PF-ILD的共同特征是慢性进展性纤维化以及伴随的肺结构重塑、肺功能降低，其对传统免疫调节疗法的治疗反应并不理想，而限制纤维化的进展被认为是除肺移植外另一种极具潜力的治疗方法[19]。在IPF的研究背景下，抗纤维化药物尼达尼布和吡非尼酮在IPF治疗中的临床数据已经证明了这两种药物在延缓疾病进展速度方面有一定功效，其可将 IPF患者的FVC的年下降率降低约50%，由此说明这些药物可限制纤维化的进展[16]。PF-ILD可借鉴IPF治疗的经验，当PF-ILD患者存在肺部纤维化程度＞20%或蜂窝状结构等危险因素时，应立即使用尼达尼布或吡非尼酮这两类药物进行抗纤维化治疗。近年来有越来越多的临床试验对这两种药物在PF-ILD患者中的有效性和安全性进行了研究，并得到了肯定的结论[20-23]。

PF-ILD与IPF纤维化的病理生物学机制类似，纤维化过程涉及共同的分子途径和细胞机制，这为尼达尼布的靶向疗法提供可能。尼达尼布是一种靶向PDGF、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可造成成纤维细胞增殖和激活的信号通路中断。在IPF和系统性硬化症相关间质性肺病（systemic sclerosis-associated interstitial lung disease，SSc-ILD）的治疗中显示出良好的疗效[8]。在前瞻性的INBUILD试验中，研究者将663例患者分成两组，分别接受尼达尼布和安慰剂的治疗共52周，结果显示，与安慰剂组比较，尼达尼布组的FVC降低了107 ml/年；在普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP）亚型患者中，这种差异为128 ml/年[20]。腹泻是最常报道的胃肠道不良反应，有研究结果显示，IPF患者的尼达尼布推荐剂量为150 mg/次，2次/d。若将剂量降低至100 mg，2次/d，则可控制腹泻等不良反应[20]。SENSCISⅢ期试验报告了尼达尼布SSc-ILD患者的疗效和安全性。部分患者同时接受霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）进行免疫抑制，在轻度至中度损伤的SSc-ILD患者中，FVC的年下降率降低了44%，而服用MMF的患者和未服用的患者之间并无治疗异质性[21]。基于以上结果，2019年，尼达尼布被美国食品药物监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准为首个用于治疗SSc-ILD患者的药物，不久也被批准用于PF-ILD患者。此外，有多项涉及尼达尼布的临床试验目前正处于研究阶段[22]。

吡非尼酮是一种有广泛抗炎、抗氧化和抗纤维化特性的口服药，主要影响成纤维细胞增殖和纤维化相关的蛋白和细胞因子，包括TGF-β和TNF-α等的生成。在ASCEND试验中，研究者将患者随机分成实验组和安慰剂组两组，分别接受吡非尼酮和安慰剂的治疗，结果显示，与安慰剂组比较，实验组FVC年下降率降低了10%，死亡的患者数量减少了47.9%[22]。在前瞻性的RELIEF试验中，试验的终点是48周内FVC占预计值的百分比与基线比较的绝对值变化，由于招募患者数偏少，该项研究因安慰剂组的急性加重率明显高于治疗组而提前结束，因此无阳性结果[23]。在LOTUSS试验（一项Ⅱ期研究）中，63例SSc-ILD患者分别接受吡非尼酮治疗2周和4周，结果显示吡非尼酮有良好的耐受性，FVC占预测值的百分比和DLCO值的百分比在研究期间保持不变[23]。以上临床试验结果表明吡非尼酮治疗可一定程度延缓纤维化进展，但其有效性和安全性还有待研究。

目前的抗纤维化治疗适用于一系列PF-ILD，可明显延缓病程，但多项试验显示其药物不良反应严重，不适于长期使用。在确定疾病是否存在处于稳定状态或进展性纤维化的证据以及是否已达到最大或适当的免疫抑制水平之前，需要对治疗反应进行评估。在这种情况下，免疫抑制和抗纤维化治疗的组合可能是成功治疗PF-ILD的关键，可带来双重收益。未来，临床工作者应采集来自多个领域的数据，基于临床试验和生物学合理性对各个疗法的优缺点进行综合考量，从而提供及时、准确的诊断和治疗，必要时采取多种治疗联合的方案。

5 PF-ILD的预后

针对非IPF的PF-ILD患者收集的数据表明，PF-ILD患者尤其是那些有UIP表现的ILD患者临床表现与IPF相似[24]，且预后都较差，ILD的损伤类型和肺结构破坏的严重程度对患者预后的影响最大。然而，这些疾病的病程和预后具有异质性，因此很难准确预测个体患者疾病的进展和预后情况[25]，需要生物标志物作为识别HRCT高风险模式和基线扫描细微变化的工具[16]。因此临床实践开始研究并使用生物标志物作为PF-ILD患者疾病进展和预后的预测指标。Hofman-Vold等[8]发现130例PF-ILD患者移植的肺中PDGF、FGF和VEGF水平较健康肺供体更高。也有研究发现与非IPF的UIP患者比较，IPF患者血清中MMP-1、MMP-7和 MMP-28的水平更高[26]，这一发现可能有助于区分PF-ILD和IPF。一项评估人类附睾蛋白4（human epididymis protein,HE4）作为生物标志物潜力的试验中，研究者发现PF-ILD患者组血清HE4水平高于健康对照组，HE4水平越高患者预后越差，且血清HE4水平与胸部HRCT显示的蜂窝状程度相关[20]。以上相关研究表明MMP、PDGF、VEGF、HE4等因子可能可作为预测PF-ILD疾病进展和预后的生物标志物。类似的生物标志物还包括KL-6、表面活性蛋白-D、MUC5B启动子、TOLLIP变体、缩短的端粒等[27-29]，有相关研究显示这些标志物与患者生存率降低有关，但目前尚无足够有效的预后预测标志物。

据报道，影像学技术例如HRCT（特别是纤维化评分）也可以帮助临床医生评估ILD患者的预后[30]，HRCT显示的UIP表现是一个不良预后因素，其特征为存在网状结构，常伴有特定的影像学特征如牵引性支气管扩张和蜂窝状改变[31]，出现UIP表现的患者预后较没有出现的患者更差。蜂窝状改变被认为是诊断UIP和IPF的重要标准，其定义为一组直径类似的（约 3～10 mm）的簇状囊性空腔，可以由几层堆叠的囊肿或两三层相邻的胸膜下囊肿组成[32]。研究显示，蜂窝状程度也与患者预后状况呈反比。在临床实践中，病理性蜂窝状改变反映了疾病处于纤维化改变的终末阶段。但也有部分研究质疑HRCT结果的预后价值，有临床数据显示蜂窝状改变和患者生存率之间不相关[33]。另一项研究显示在SSc-ILD患者中，ILD和网状结构的进展与随时间变化的DLCO也缺乏关联性[34]。出现如上分歧的原因可能是研究者没有联合使用定量成像来降低结果的可变性[17]。

6 小结与展望

PF-ILD被定义为一组病因各异的慢性肺纤维化疾病，在临床表现、自然病程、肺纤维化发生发展的机制和预后方面存在许多共性。在临床实践中，ILD的所有进展性纤维化亚型都被囊括在PF-ILD里，导致医生可能不太关注个体肺纤维化变化的特定触发因素，忽略了不同患者疾病的进展和预后的异质性。因此，未来PF-ILD诊治的临床侧重点在于密切监测相关生物标志物和利用影像学技术来早期、准确识别高危患者的进展性纤维化表型并进行病因分析，制定相应个性化的管理方案。常规治疗无效时应立即使用吡非尼酮或尼达尼布等抗纤维化药物限制纤维化进展，并注意调整剂量以控制药物不良反应，必要时采用免疫抑制和抗纤维化的联合治疗。在疾病过程的任何时间点都应警惕可能引起急性加重的危险因素。

综上所述，目前对PF-ILD的认识还处于起步阶段，基于目前对IPF的了解，PF-ILD的疾病管理方面可以借鉴IPF的经验。未来还需要开展更多的临床试验和流行病学调查，探讨PF-ILD的早期临床表现、更优的诊断及评估疾病进展的方法，探索免疫抑制和抗纤维化治疗的有效性和安全性、有效的生物标志物等。