抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病的研究进展

谢国民 张晓玲

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG）是一种存在于髓鞘表面的糖蛋白，仅在中枢神经系统少突胶质细胞表达，在外周神经系统髓鞘中不表达[1]。抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体（anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG,MOG-IgG）相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病[2]。目前研究认为MOGAD是独立于视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD）及多发性硬化（multiple sclerosis,MS）的一种获得性脱髓鞘疾病。新近一项德国多中心横断面研究显示NMOSD/MOGAD患者年度疾病支出高达59 574欧元/例，且严重影响患者的生活质量[3]，因此，明确MOGAD的临床特征及特异性的诊治方案是亟待解决的问题。本文主要对MOGAD近几年的研究进展作一述评。

1 流行病学特点

MOGAD可发生于各年龄段人群，中位发病年龄为35岁[4]。MOGAD儿童发病率为39%（在儿童获得性脱髓鞘疾病中的比例为18%～32%），儿童与成人的混合队列为29%，成人为23%[5]。结合多发性硬化和视神经脊髓炎的发病年龄，推测中枢神经系统脱髓鞘疾病具有年龄相关性[5]。一项研究显示MOGAD在临床诊断为自身免疫性脑炎的患儿中占较大比例（8.5%）[6]。因此对临床疑似自身免疫性脑炎的患者也应检测MOG-IgG抗体。目前大多数关于MOGAD的研究是回顾性的，并且纳入了选定的患者群体，需要采用基于普通人群的方法进一步证实以上结论。

2 发病机制

MOGAD的发病机制尚不明确，目前研究认为是一种由细胞黏附分子参与调节寡聚细胞微管稳定性及补体介导的级联免疫反应[7]。两项分析MOG-IgG抗体阳性患者血清和脑脊液细胞因子和趋化因子谱的研究表明，与MOG-IgG抗体相关的脑脊液细胞因子和趋化因子谱与水通道蛋白4抗体阳性的NMOSD相似，而与MS不同。其炎症谱的特征是辅助T细胞17和其他细胞因子的协同上调，尤其是IL-6的上调[8]。在脑组织活检的病理研究中，与典型的MS相比，MOG-IgG抗体阳性患者的静脉周围融合型白质脱髓鞘及皮质内脱髓鞘病变多见[9]。与NMOSD严重的星形细胞损伤和少突胶质细胞丢失不同的是，在MOGAD相关的脱髓鞘中，少突胶质细胞丢失较少[10]。一项单基因转录研究显示MOGAD主要表现为炎性单核细胞和细胞毒性CD8效应T细胞增加，而浆细胞和记忆B细胞减少[11]。

3 临床表型谱

MOGAD的临床表型主要包括：视神经炎（optic neuritis,ON）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）、脊髓炎及其他少见表型，可呈单相或复发病程[2]。新近我国的一项单中心队列研究指出儿童MOGAD患者最常见的临床表现为ADEM（41.7%）和 ON（27.1%）；单相病程以 ADEM（55.9%）和脑炎（26.5%）为主；复发病程以ADEM继发ON（57.1%）和复发性ON（21.4%）为主；ADEM伴ON者4例（44.4%）出现认知障碍、癫痫等后遗症，复发性ON者2例（66.7%）出现视力障碍[12]。

3.1 ON MOG-ON多表现为双眼痛性视力下降、伴视盘水肿及盘周出血、视神经眶内段前部受累，而视神经鞘膜受累以及合并其他自身免疫抗体阳性相对少见[13]。研究显示光学相干断层扫描测量的急性ON中视盘周围视网膜神经纤维层（peripapillary retinal nerve fiver layer,pRNFL）厚度有助于区分 MOGAD和MS，并且pRNFL增厚为确诊 MOGAD急性ON的敏感生物标志物[14]。

3.2 ADEM 儿童MOGAD脑部影像学表现以ADEM为主，约占40%～50%[15]。MRI典型表现为双侧幕上区病变，呈边界模糊的长T2信号，主要累及皮质下白质、深部白质和深部灰质。部分患者病灶可呈对称性弥漫性，即类脑白质营养不良表型[16]。MOGAD也可表现为类似NMOSD特异性区域的病变，即第三脑室周围、导水管周围灰质及临近第四脑室的脑干背侧病灶[15]。

3.3 脊髓炎 MOGAD相关的脊髓炎主要累及颈髓和胸髓灰质，多为长节段广泛横贯性脊髓炎,即3个及以上脊髓节段[16]。部分也可表现为短节段横贯性脊髓炎，成人多见[16-17]。

3.4 脑炎 MOG相关脑炎是近年的研究热点。MOGIgG抗体阳性脑炎通常以癫痫发作、头痛、发热起病，早期可能被误诊为病毒性脑炎[18]。一项大型前瞻性多中心的观察性研究显示，MOG-IgG抗体阳性脑炎患者的临床症状包括意识水平下降（100%）、癫痫发作[64%（45%伴癫痫持续状态）]、发热（59%）、行为异常（50%）和运动异常（36%），在45个月的中位随访中，23%的患者至少有一次复发[15]。MOG-IgG抗体阳性脑炎患者中存在广泛双侧皮质受累的患者可能进展为皮质萎缩或不可逆性损伤[15]。新近的研究分析了94例儿童MOG相关的自身免疫性脑炎患者，其MRI主要表现为单侧或双侧皮质受累，部分患者可出现局部增强病灶，23例患者同时伴有抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR）抗体阳性，研究还指出抗MOG抗体相关自身免疫性脑炎应纳入MOGAD的管理范围[6]。

3.5 重叠综合征 MOG-IgG抗体和NMDAR抗体的重叠目前报道最多。在NMDAR抗体脑炎患者中，同时存在神经胶质抗体的病例约为4%，其中一半是MOG-IgG抗体[19]。MOG-IgG抗体叠加NMDAR抗体脑炎患者多表现为脑干或小脑症状等非典型疾病表现，或表现为ON、脊髓炎等明显脱髓鞘特征；MRI表现主要为皮质下白质，幕下区域或脊髓等部位T2高信号，部分可有强化[19]。共存抗体的进化、序列以及潜在的免疫机制有待进一步研究。一项前瞻性研究显示MOG-IgG抗体和NMDAR抗体双阳性的患者更容易复发，并且药物长期维持治疗有助于降低残疾率[20]。

3.6 其他少见表型 单侧眼眶炎症是MOGAD的一种罕见表型[21]。研究显示，相对于MS，无呃逆的呕吐在MOGAD中更常见，可能是一种前驱症状[22]。近期国外报道了2例接种新冠病毒肺炎疫苗后出现MOG脑脊髓炎的病例[23-24]。2021年天津市环湖医院报道了首例黑色素瘤患者接受派姆单抗治疗6个月诱发MOGAD的患者[25]。印度学者报道了3例MOG-IgG抗体阳性患者，分布表现为典型的双侧ON、马尾圆锥综合征、类固醇激素反应性慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化症（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids,CLIPPERS）[26]。CLIPPERS是一种中枢神经系统炎性疾病，主要累及脑干，具有特征性的MRI表现并且对糖皮质激素反应良好。

3.7 复发 约35%的MOGAD患者复发，复发的表现以ON多见，并且与最初的表现类型无关[15]。MOG-IgG抗体滴度越高复发可能性越大[27]。新近的两项研究对超过60例MOGAD患者进行试验结果显示，血清阴性的中位时间约为12个月[28]。持续抗体阳性对MOGAD复发的阳性预测值约为60%，并且早期病程中血清转阴能够可靠预测单相疾病，其阴性预测值约为90%[29]。

目前MOGAD特异性的临床表型并未完全明确，无法在抗体检测结果汇报前协助诊断，尚需进一步研究明确。

4 抗体检测

2018年国际建议推荐使用细胞法（cell-based asay,CBA）检测MOG-IgG抗体,并给出了急性中枢神经系统脱髓鞘患者MOG-IgG抗体检测的推荐适应证和对检测方法、测试参数、样本取样和数据解释的建议[30]。近几年国际研究对比了3种检测方法（CBA-IF、CBAFACS和ELISA），发现3种检测方法对高滴度样品均有很好的一致性，但对低滴度阳性样品则没有很好的一致性[31]。我国及欧盟的诊治共识中均推荐在检测报告中显示MOG-IgG抗体滴度强度分级，这对临床表现不典型的患者诊断尤为重要，并且建议对临床表现典型但抗体呈低滴度的样本进行重新检测[2，32]。抗体滴度随病程发展会有变化，因此抗体检测的时机应在临床发作后3个月以内[32]，需要注意的是抗体阴性并不能排除MOGAD。

5 治疗及预后

目前国内MOGAD的治疗主要参考《抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病诊断和治疗中国专家共识》[2]。近期研究指出与接受较长时间免疫抑制治疗的患者比较，仅接受短期免疫抑制治疗（＜3个月）的患者复发风险更高[33-34]。此外使用利妥昔单抗治疗的MOGAD患者的复发有所减少，其作用机制与消耗记忆B细胞无关[33]。2020年的一项前瞻性观察研究显示，长期霉芬酸酯治疗的中位随访时间为400 d，复发风险降低了86.0%，并且不良反应罕见[34]。IL-6抑制剂妥珠单抗可能是MOGAD治疗的候选药物[35]。皮下免疫球蛋白注射治疗也是MOGAD治疗的方法之一[36]。利妥昔单抗可降低MOGAD患者的疾病复发率[29]。基于小鼠的基础研究显示，选择性靶向新生儿Fc受体治疗可能是 MOGAD的一种治疗方法[37-38]。MOGAD患者的预后与临床表型、年龄等均有相关性。混合队列的MOGAD患者中有78%好转或痊愈，儿童队列75%～96%的患者完全康复，ADEM表型有79%完全康复，类NMOSD样表型有68%完全康复[5]。目前的研究限于单中心、病例数少、治疗及评估参数等的影响，并未准确描述MOGAD的预后。

6 展望

首先MOGAD的临床表型谱需要进一步扩展。其次应着重研究早期类固醇激素给药的最佳剂量和持续时间，以及不同临床表型的最佳时机和最有效的治疗方案。另外，需要明确MOG-IgG抗体滴度及阳性持续时间与复发病程的关联，以确定随访期间血清阴性是否可以用于指导治疗降级。最后，评估神经丝轻链、胶质纤维酸性蛋白、IL-6等新的生物标志物在临床应用中的价值对于明确预后和指导治疗至关重要[8，33]。