卵圆孔未闭相关性卒中研究进展

吴卓楠 张传经 郭航远 池菊芳

卵圆孔未闭（patent foramen ovale,PFO）是一种常见的先天性心脏解剖变异，发生率为20.0%～34.0%，并且与许多疾病相关，包括缺血性卒中、斜卧呼吸-直立性低氧血症、减压病、偏头痛、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等，尤其是缺血性卒中[1-7]。流行病学调查发现缺血性卒中人群PFO的发病率显著高于正常人群，因此PFO被认为是卒中的潜在病因，但卒中分型标准仍将其归类于隐源性卒中。近年几项高质量的大型随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）研究表明封堵术可有效降低卒中复发率。2020年美国学者因此正式提出PFO相关性卒中的概念[8]。PFO相关性卒中是指中高危PFO患者在无其他致病因素的情况下发生的缺血性卒中。本文对PFO相关性卒中的研究进展作一综述。

1 PFO相关性卒中的发病机制

1.1 反常栓塞 目前认为PFO的孤立存在本身并不是卒中的危险因素，导致卒中的主要原因是反常栓塞，即来自静脉（特别是下肢深静脉）的血栓通过血液循环到达右心房，通过PFO直达左心房，即右向左分流（right-to-left shunting，RLS），之后随血流进入大脑动脉导致卒中，这种来自静脉的动脉栓塞称为反常栓塞。若患者同时合并右心室梗死、严重的三尖瓣反流和肺栓塞等可使右心房压力升高的疾病，PFO的RLS程度将增大，增加栓子通过卵圆孔的概率。此外，血栓前状态（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏，高同型半胱氨酸血症等）、近期行手术、遭遇创伤或口服避孕药等则会增加血栓形成的风险。以上因素均可增加PFO患者发生卒中的概率。

1.2 RLS与同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy） 依据上述反常栓塞的原理，栓塞的发生需要静脉栓子来源，但临床上仅有小部分PFO相关性卒中患者发现存在深静脉血栓，对于无深静脉血栓的患者，卒中原因尚不清楚。有假说认为，部分有害物质可通过RLS绕开肺循环的清除作用从而蓄积在外周循环中，最终增加了卒中风险。研究发现PFO相关性卒中患者的Hcy水平明显高于无PFO患者[9]，说明Hcy与RLS之间可能存在某种联系。肾是清除Hcy的主要器官，但肾脏中参与Hcy代谢的酶，如亚甲基四氢叶酸还原酶、5-甲基四氢叶酸-Hcy甲基转移酶等，甚至Hcy摄取及转运系统均存在于肺循环[10-13]。在慢性阻塞性肺疾病和肺动脉高压等肺部疾病患者中，已经发现Hcy升高表现，说明肺可能参与Hcy的代谢与吸收[11]。Deng等[14]直接比较了PFO相关性卒中患者封堵术前后左心房血液成分，发现封堵术后左心房内Hcy水平明显低于封堵术前，且长期随访结果也表明封堵术能使患者静脉血Hcy水平长期保持相对较低水平。综合以上研究结果，Hcy可能正是通过PFO的RLS机制逃避肺循环清除作用的主要物质。两项Meta分析均表明Hcy有促凝作用，能促进静脉血栓形成[15-16]，这与笔者前期研究发现Hcy偏高的患者卒中复发风险较高的结果一致[17]。

1.3 房间隔瘤（atrial septal aneurysm,ASA） ASA被认为是PFO相关性卒中的危险因素，在普通人群中的患病率约为0.2%～10.2%，但在卒中患者中却高达12.0%～24.0%，其中约60%的患者可发现PFO[18-20]。合并ASA的PFO相关性卒中患者，其发病机制可能与上述Hcy导致PFO相关性卒中的发病机制不同。Rigatelli等[21]研究发现：合并ASA的PFO相关性卒中患者的左心房主动、被动排空分数以及射血分数等参数的改变与慢性心房颤动（下称房颤）患者相似，且封堵术后这些异常改变又可恢复至健康受试者水平，由此认为ASA的存在可能使左心房功能发生障碍，造成血栓形成风险增加，由此提出“左房颤样”概念来解释合并ASA的PFO相关性卒中患者的发病机制。也有其他学者认为ASA本身可以扩大卵圆孔，增加RLS，促进反常栓塞。此外因ASA表面更容易聚集血小板和纤维蛋白，这些聚集物亦可通过反常栓塞机制导致卒中[22-23]。

2 PFO相关性卒中的诊断

2.1 PFO相关性卒中的影像学特点 PFO相关性卒中头颅MRI主要有以下三个特点：（1）大部分发生在皮质层；（2）病变位于后循环；（3）病灶面积较小（＜1 cm2）。Hayashida等[24]通过监测大脑前后循环血流发现，生理情况下的两个循环的血流基本无差异，但在瓦尔萨尔瓦（Valsalva）动作下的PFO人群中，后循环血流较前循环血流增加了16.1%，这可能是导致后循环发生病变的概率较高的原因。另外，PFO的解剖学特征不允许较大的栓子通过，因此病灶面积往往较小且位于皮质层。

2.2 PFO的诊断 目前诊断PFO的方法主要通过超声心动图和声学造影，包括经胸超声心动图（transthoracic echocardiography,TTE）和经胸超声心动图声学造影（contrast transthoracic echocardiography,cTTE）、经食管超声心动图声学造影（contrast transesophageal echocardiography,cTEE）与经颅多普勒声学造影（contrast-enhanced transcranial doppler,cTCD）。cTTE由于受胸壁、肺气的干扰，往往不能清晰地观察到PFO解剖形态，无法准确测量PFO开口及长度。cTCD是非侵入性检查，操作简单，患者配合度高，灵敏度可达96.8%[25]。因此，cTCD目前作为首选筛查手段，仅当阳性结果出现时，才行cTEE检查，以减轻患者痛苦。所以，PFO相关性卒中的诊断需要结合头颅MRI、cTCD和cTEE等检查，再进一步排除导致缺血性卒中的其他可能原因，比如房颤、颈动脉狭窄、大脑动脉畸形、动脉粥样硬化等，全面评估PFO后方可诊断。

3 PFO相关性卒中的评估

3.1 解剖评估 现有研究表明具有长隧道PFO（≥10 mm）、高度活动的房间隔（中隔偏移≥5 cm）、Valsalva动作期间的大RLS分流（RLS≥20微泡）、低角度PFO（与下腔静脉角度≤10°）、突出的下腔静脉瓣（亦称欧式瓣）及希阿里氏网等解剖特征的患者更容易发生卒中，并且当存在两个或两个以上的解剖特征时，PFO与卒中呈现强关联[26]。但目前研究者关于这些解剖特征的风险仍未形成一致结论，比如Turc等[22]研究认为ASA是PFO相关性卒中的高危因素，而RLS不是，需进一步研究明确。此外，希阿里氏网是胚胎残余物，其连接着下腔静脉瓣与心房，存在于2.0%～3.0%的人群中[27]。希阿里氏网与突出的下腔静脉瓣增加卒中风险的机制尚不明确，可能是突出的下腔静脉瓣引导了下腔静脉血流流向PFO，从而增加了反常栓塞的风险[28-29]。

3.2 量表评估 Kent等[30]在2013年制定的反常栓塞风险量表（risk of paradoxical embolism,RoPE）是目前最常用的评估PFO与卒中相关性的量表。此量表记录包括年龄、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、卒中或TIA史、是否有皮层梗死等，对每个因素赋值，得出总分，其与PFO相关性卒中的关联呈正比。但后续相关报道认为RoPE灵敏度和特异度较低，对评价反常栓塞仍有局限性，因此目前临床上需要结合PFO解剖学、PFO相关性卒中的影像学特征和RoPE量表进行综合评估。

4 PFO相关性卒中的治疗

4.1 药物治疗 预防PFO相关性卒中发生及复发的关键在于抗血栓治疗，包括抗血小板和抗凝治疗。依据反常栓塞机制，PFO相关性卒中患者的栓子来源于静脉，但是临床却表现为动脉栓塞。因此，抗凝或抗血小板治疗存在一定争议。既往PFO封堵术或抗凝治疗比抗血小板治疗预防卒中复发（PFO closure or anticoagulants versus antiplatelet therapy to prevent stroke recurrence,CLOSE）试验、伴PFO的隐源性卒中研究（PFO in cryptogenic stroke study,PICSS）中抗凝与抗血小板比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）[31-32]。新近的Meta分析则显示抗凝组的卒中复发率较抗血小板组低，但同时抗凝组的出血风险较高[33]。2021《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》指出：对于选择单纯药物治疗而不接受封堵术的患者，抗凝药并不优于抗血小板药物治疗，推荐抗凝或抗血小板二级预防（Ⅱa类，B级）[34]。由此可见，目前仍缺乏可信度较高的关于抗凝治疗的RCT研究和Meta分析。

另一方面，随着新型口服抗凝药物的使用，传统抗凝药物与新型抗凝药物的角逐也在展开，利伐沙班比阿司匹林预防不明原因栓塞性卒中（new approach rivaroxaban inhibition of factor xa in a global trial versus asa to prevent embolism in embolic stroke of undetermined source,NAVIGATE ESUS）试验与达比加群酯与乙酰水杨酸在不明原因的栓塞性卒中患者二级预防中的疗效和安全性比较（randomized,double-blind,evaluation in secondary stroke prevention comparing the efficacy and safety of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate versus acetylsalicylic acid in patients with embolic stroke of undetermined source,RE-SPECT ESUS）试验评估了新型口服抗凝药物对不明原因卒中二级预防的有效性和安全性[35-36]。最终NAVIGAT ESUS试验因为对照组阿司匹林的明显出血不良反应而提前终止，RE-SPECT ESUS试验则显示：达比加群酯预防复发性卒中疗效并不优于阿司匹林，但对于RE-SPECT ESUS试验的阴性结果临床仍可作新的解读。一方面虽然随访时间平均仅为11个月，但随着时间延长，两组生存曲线在1年后的区分度逐渐增大，且达比加群酯组的累积事件少于阿司匹林组，因此，很可能是较短的随访时间限制了结果的统计学意义。另一方面患者的纳入标准虽然是不明原因栓塞，但由于排除标准制定并不十分严格，仍有其它病因可能，比如阵发性房颤、颈动脉硬化狭窄程度＜50.0%等。这种因未纳入合适患者也可造成达比加群酯未能显示优势。此外，RE-SPECT ESUS试验亚组分析显示：相较于欧美人群，亚洲人群获益更为明显。

虽然两种新型口服抗凝药物在预防复发性卒中方面差异无统计学意义，但从两组试验的生存曲线、获益人群的分析中可以看出，新型口服抗凝药物的作用仍然值得期待。

4.2 手术治疗 既往采用的PFO缝合术是一种开胸手术，有创伤大、术后残余分流高和出血风险大、卒中复发率高等缺点，随着封堵伞的开发应用与介入的开展，目前已被封堵术取代。封堵术的普及并不顺利，尽管20世纪70年代中期已开始实行封堵术，但一直缺乏封堵术优于药物治疗的可靠证据。初期的应用STARFlex封堵PFO以预防反常栓塞所致卒中和（或）短暂性脑缺血发作（evaluation of the STARFlexseptal closure system in patients with a stroke and/or transientischemic attack due to presumed paradoxical embolism through a patent foramen ovale,CLOSUREⅠ）试验、应用Amplatzer PFO封堵器经皮封堵PFO与药物治疗预防隐源性栓塞的临床研究（clinical trial comparing percutaneous closure of PFO using the Amplatzer PFO occlude with medical treatment in patients with cryptogenic embolism,PC-Trail）和早期PFO封堵术与现行标准治疗预防卒中复发的随机研究（randomized evaluation of recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment,RESPECT）3项随机试验的结果显示封堵术后卒中复发率虽低于药物治疗组，但差异均无统计学意义[31，37]。之后对于封堵术与药物治疗的争议未能中断，直到2017年，长期 RESPECT试验（3.6%比 5.8%；HR=0.55；95%CI：0.31～0.10；P＜0.05）、CLOSE 试验（0%比 6.0%；HR=0.03；95%CI：0～0.26；P＜0.01）、PFO 封堵术或抗血小板治疗隐源性卒中（patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke，Gore-REDUCE）试验（1.4%比 5.4%；HR=0.23；95%CI：0.09～0.62；P＜0.05）及以上5项试验的Meta分析（2.0%比 4.5%；RR=0.42；95%CI：0.20～0.91；P＜0.05） 均证实了封堵术与药物治疗相比，能有效降低PFO相关性卒中的复发风险[31，37-39]。值得注意的是，长期RESPECT试验表明在合并ASA或大PFO亚组中，封堵术预防卒中效果最佳。Gore-REDUCE试验则证实了封堵术在中度RLS亚组患者中获益最佳，而CLOSE试验在仅纳入高危PFO（合并ASA、存在重度RLS）患者的情况下证实了封堵术的意义。以上研究均说明与药物治疗相比，封堵术能有效降低PFO相关性卒中的复发率，特别是在高危PFO人群中，封堵术更加优于药物治疗。

封堵术后并发症总体发生率较低，主要与介入及封堵器的使用有关，如股动脉瘤、器械栓塞、心脏穿孔、心内膜炎、大出血、游离壁糜烂等。此外，约3.0%～6.0%的术后患者会发生房颤[40]，这可能与以下原因有关：第一，封堵器作为异物被植入体内后引起牵拉或局部炎症反应，增加了心律失常的可能；第二，封堵器可能会阻碍心内的电传导，从而导致左右心房产生新的电回路。房颤可能与高龄和封堵器种类有关，且大部分为自限性并发症。因此尽管房颤作为最明显的并发症，但总体发生率较低，多项试验结果均表明房颤的发生并不能掩盖封堵术带来的益处。

封堵术后大约25.0%的患者可存在残余分流[41]，这个数据在不同文献中变化较大，主要取决于样本数量与RLS的检测方法。残余分流对卒中复发的长期影响目前尚不清楚。Deng等[41]对1 078例封堵术后患者进行了长达11年的随访，最终发现中型或大型残余分流人群卒中复发率增加，可能与残余分流会继续构成反常栓塞有关。但CLOSUREⅠ试验认为封堵术后80.0%的事件与反常栓塞无关,且复发人群大多出现在前几年，这可能与封堵术后上皮未能完全覆盖有关[31]。但卒中复发的风险并非一定会随上皮逐渐增长覆盖、残余分流减少而降低，还需要考虑其他传统因素如年龄、高血压、糖尿病、高血脂等会随随访时间延长而增加非隐源性卒中的风险。另外，若患者存在这些传统因素，则可能会影响上皮的生长，而导致残余分流的长期存在。

5 总结

既往PFO相关性卒中的发病机制常聚焦于反常栓塞，从机制上讲，通过RLS的可能是栓子，也有可能是血液中未经过肺循环过滤的有害物质。这些有害物质使临床对PFO相关性卒中的发病机制有进一步了解，对今后临床指导PFO相关性卒中的诊断、治疗及预后具有重要意义。治疗上随着多项RCT研究结果的发表，封堵术在二级预防中的作用业已确定，然而封堵术的具体实施标准尚未确定，比如，具有哪些高危因素的患者是实施封堵术的最佳人群，新型口服抗凝药物是否优于封堵术，仍需要进一步研究证实。