活血化瘀法治疗胃癌前病变的研究❋

张 杨， 刘 莎， 吴 媛， 齐紫荆， 田淇元△， 李 雨

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院， 哈尔滨 150000；2.黑龙江中医药大学， 哈尔滨 150000)

胃癌是源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，占胃部恶性肿瘤的95%以上，其死亡率在全球五大恶性肿瘤中排名第二。为提高患者生存率，胃癌前病变(precancerous lesions of gastriccancer，PLGC)的及时诊断和治疗极为重要[1]。PLGC通常定义为慢性萎缩性胃炎、胃黏膜肠上皮化生以及不典型增生，是极易转变为癌的可能性病变，研究表明阻断PLGC向恶性转化能有效降低胃癌的发病率[2，3]。目前，西药治疗PLGC有不良反应多、复发率高、患者生活质量低等缺点。内镜下黏膜切除术多用于明确的黏膜内癌或严重的胃上皮异型增生者，适应症局限，也不适合大多数患者。研究证实，中医药治疗PLGC能有效缓解临床症状，干预甚至逆转其癌变进程，减少胃癌的发病率[4-7]。临床基于血瘀理论，应用活血化瘀法辨治胃癌前病变收效颇佳，故本篇采撷各家研究成果，对活血化瘀法治疗PLGC的理论源流、具体内涵、机制研究进行整体梳理，以期为PLGC采用活血化瘀法治疗提供临床参考。

1 理论源流

PLGC没有对应的中医病名，根据其胃脘部疼痛、痞闷、胀满不适等主要症状，属于中医学“胃痛”“痞满”“嘈杂”等范畴。对其病因病机认识虽有差异，但脾胃气阴两虚为本，兼有气滞、血瘀、毒蕴、痰凝、湿阻等为标的本虚标实观点已得到基本认同，其中血瘀为其重要病理因素。东汉张仲景在《金匮要略·惊悸吐衄下血胸满瘀血病》中提到“腹不满，其人言我满，为有瘀血”，认为痞满可由瘀血所致[8]。至隋代巢元方《诸病源候论》云：“血气壅塞而成痞也”，直接指出血瘀而成痞[9]。《临证指南医案·胃脘痛》云：“胃痛久而屡发，必有凝痰聚瘀”[10]，《证治汇补》有“饮食不下，心胃作痛。此痰凝血瘀”[11]，认为痰凝、血瘀阻滞气机，脾胃升降失常，气血运行受阻，不通则痛。这一系列论述均表明，血瘀是PLGC的重要病机。同时现代证素研究也显示，瘀证素是PLGC尤其是慢性萎缩性胃炎的主要证候要素，活血化瘀为其治疗PLGC的常用治法[12，13]。

2 活血化瘀法的具体含义

中医学认为PLGC多因饮食劳倦，或情志不畅、肝郁气滞、脾胃气机升降失调、脾失升清、胃失降浊、日久脾胃损伤而致；或禀赋不足，脾胃虚弱，运化无权，致气滞、血瘀、湿阻日久蕴热化毒为病。因此，瘀血为PLGC的主要病机，运用活血化瘀法治疗本病时当配以益气、健脾、理气、清热解毒等方法。同时梳理古文及相关文献发现，寒凝亦可通过影响血行而使胃络血瘀失养发为本病，用温阳活血法亦可取得较好疗效，故对上述治法总结如下。

2.1 益气活血

《黄帝内经》曰：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”[14]，脾气虚是PLGC发病的前提条件。气为血帅，气虚则无力推动血行，血行受阻，胃络瘀滞而成痞。正如王清任在《医林改错》中所言：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停滞而瘀。[15]”临床可见胃脘部隐痛，伴有腹胀、面色无华、气短乏力、舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，脉沉弱或沉涩无力等气虚血瘀证候表现。治疗当益气活血，补虚损以逐胃脘恶血，共奏补而不滞、行血而不伤正之功。益气与活血相辅相成，使元气充足，推动血行，瘀滞去，疾病缓。常用药对黄芪、当归能气血双补兼行血[16]，人参、黄芪、党参、白术益气扶正，结合三七、仙鹤草等补虚祛瘀[17，18]。

2.2 健脾活血

《杂病源流犀烛》云：“痞满，脾病也。本由脾气虚及气郁不能运行，心下痞塞月真满”[19]，认为脾胃衰则生痞满。脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃健则气血可化，气机运行调畅；脾胃伤则脾胃气机升降失常，脾失运化，胃失降浊，气血不生，胃络失于濡养，气血不行，气滞瘀阻久之发为本病，出现胃痛、腹胀、痞满、形体消瘦、纳差、便溏、舌暗淡或有瘀点瘀斑，脉细涩或沉弱等脾虚血瘀证候表现。治当健脾活血，践行“善治病者，唯在调和脾胃”的原则，使脾健而气血调和，运化有权，胃络得养，气机调畅，气助血行，瘀血得化。故临床多在活血化瘀的同时，加六君子汤、归脾汤等健脾方药，可使气血充盛、祛旧血、生新血，血脉通利，气血运行通畅，胃络得血液滋养、疼痛痞满等症得减[20，21]。

2.3 理气活血

《类经·运气类》云：“木气动，生气达，故土体疏泄而通也”[22]，认为肝木主疏泄，脾土得肝木之疏泄方能通。《血证论》曰：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，则水谷乃化”[23]，即饮食入胃，脾胃得肝气之舒畅条达而能化生水谷津微，滋养全身，气血生化有常，气机升降相因，气血通畅，胃脘胀满疼痛得缓。另外，气为血之帅，血的运行有赖气机推动，气行血行，气滞则血瘀，气滞与血瘀常相兼出现，故其症状多见上腹部疼痛或胃脘部胀满不适、嗳气、舌暗、脉弦涩等气滞血瘀表现。临床治疗应理气活血，常用柴胡、香附、枳壳、香橼、陈皮、厚朴等理气解郁，增强活血药活血散瘀之功效[24]。

2.4 温阳活血

《素问·举痛论篇》提出：“寒气客于肠胃之间、膜原之下，血不得散，小络急引故痛”[25]，且寒性收引易阻滞气机，气机不畅阻碍血行，进而加重血瘀。因此在活血过程中如见寒凝可适当加干姜、桂枝、川芎等温阳散寒活血，既有助于祛除寒邪，也有利于中焦气机的调畅，推动血行以祛瘀。部分学者基于“先安未受邪之地”理论，认为病久及肾，当重视补肾，且肾为先天之本，与脾胃在生理上相互滋生，病理上相互影响，治疗时当温肾阳，借肾之阳气以温煦脾阳，加蛇床子、仙茅、淫羊藿等温肾阳、补脾胃、祛胃络血瘀[26，27]。

另外，PLGC病程较长，病久则伤阴，多见胃阴亏虚，可养阴活血，常用药如北沙参、玉竹、麦冬、天花粉等，方用沙参麦冬汤、一贯煎加减为主[28，29]。毒邪壅盛、搏结气血而为瘀；或毒邪蕴结而化热，煎熬津液、阴津亏少，血液黏稠滞而为瘀；或热伤血络，迫血妄行，离经之血而为瘀，当清热解毒活血，多在川芎、赤芍、三棱、莪术等活血药基础上加白花蛇舌草、黄芩、黄连、连翘、蒲公英等清热解毒；若脾虚失运，痰湿内阻，血行不畅，多给予茯苓、薏苡仁、砂仁、茵陈等健脾祛湿。

3 活血化瘀法治疗PLGC的现代机制研究

目前，活血化瘀法治疗PLGC已广泛应用于临床，疗效颇佳，同时也加强了对其现代机制的研究，研究结果归纳如下。

3.1 抑制胃黏膜萎缩，阻断肠化生、异型增生进程

Correa[30]提出，从胃炎发展到胃癌有四步过程，浅表性胃炎-胃黏膜萎缩-肠上皮化生、异型增生-胃癌，阻断这一过程的任一环节即能有效防治胃癌。部分研究报道认为，活血化瘀药如川芎、莪术、丹参等能促进边缘胃黏膜细胞DNA的合成，加速胃黏膜细胞新生，阻断甚至逆转上皮内瘤变[31]。另外，活血化瘀药物还能通过建立侧支循环改善胃黏膜血流状态，增加血流量，促进炎症介质的吸收，从而抑制胃黏膜萎缩。活血化瘀方如失笑散可改善胃黏膜血液微循环、营养神经、调节代谢，进而促进肠上皮化生和异型增生的转化与吸收[32]。还有临床研究证实，hedgehog 通路的激活是消化系统肿瘤发生的因素之一[33]。赵唯含[34]通过动物研究发现，益气活血法能激活hedgehog 通路，达到抑制胃黏膜萎缩的作用。袁星星[35]等采用随机对照试验，将68例气虚血瘀型PLGC患者进行分组，治疗组服用丹芪祛瘀止痛颗粒，与服用维酶素片组进行对照。治疗3个月后发现，治疗组可通过下调胃黏膜组织中肿瘤坏死因子受体相关因子1(tumor necrosis factor receptor-associated factor1，TRAF1)、淋巴细胞活化诱导受体4-1BB及B细胞淋巴瘤/白血病-xL基因(b-cell lymphoma-extra large，Bcl-xL)表达水平，改善胃黏膜组织病理情况。饶晶[36]等探讨健脾化瘀活血汤对60例湿热脾虚瘀血型PLGC患者的临床疗效及作用机制，发现其可以通过上调胃黏膜黏蛋白5AC(mucin 5 AC，MUC5AC)的表达，增强对胃黏膜的保护作用，减少肠上皮化生和异型增生的病理改变。另有相关研究认为，环氧化酶(cyclooxygenase-2，COX2)与细胞的增殖与凋亡有关，降低胃黏膜中的COX2水平，可有效抑制胃黏膜萎缩[37]。

3.2 减少新生血管生成，控制癌变条件

研究发现，血瘀的病理生理本质是氧供障碍，当机体某部位处于缺氧状态时，血细胞会应激性增多，血管内皮细胞增殖，进一步诱导肿瘤新生血管生成[38]。活血化瘀药物可以通过促进胃黏膜微循环改善组织缺血缺氧状态，抑制血管内皮细胞增殖，减少肿瘤新生血管生成，降低癌变的可能性。ZENG Jin-hao[39]对雄性SD大鼠通过N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(n-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine，MNNG)诱导PLGC模型，连续10周口服不同剂量的胃痞消，观测大鼠组织病理学改善情况，同时使用免疫组织化学检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和低氧诱导结合蛋白(hypoxia-inducible factors，HIF-1α)的表达，发现胃痞消可以通过抑制血管生成相关的标志物HIF-1α、VEGF及细胞外调节蛋白激酶1(extracellular regulated protein kinases 1, ERK1)、细胞周期蛋白D1(cylin D1)的异常激活，减轻PLGC大鼠的早期血管生成，同时缓解微血管异常状态。张德英[40]研究也发现，中药活血化瘀方对HIF-1α、VEGF的蛋白表达有明显的调节作用。

3.3 调控炎症因子，延缓病理进程

研究已经证实，炎症因子与胃癌的相关性如白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-11、IL-8、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等。TNF-α作为一种主要的炎症因子，可与炎症介质结合靶细胞受体，激活多种信号通路及相关激酶记忆转录因子，介导细胞凋亡，促使胃黏膜萎缩。中性粒细胞趋化因子IL-8是肿瘤生长的关键因子之一，可通过信号传导及转录因子3途径促进病理癌变进程。IL-1β是促炎性细胞因子，可以有效抑制胃酸分泌，加重幽门螺旋杆菌感染，进而导致胃黏膜萎缩。炎症因子表达以及炎症细胞失控，会产生非可控炎症反应，核转录因子(nuclear factor kappa B,NF-κB)信号通路的异常过度激活，也是促使胃黏膜萎缩的重要因素[41，42]。目前较多文献证明，中医药可以通过调控炎症因子延缓病理进程。刘庆生[43]等发现，益气活血方可能通过抑制炎性细胞因子激活NF-κB，降低cyclin D1，上调p16达到控制癌变的效果。张春铭[44]使用益气活血方联合法莫替丁治疗慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生，发现其可有效改善胃黏膜病理改变，其机制可能与影响体内炎症因子表达、降低 TNF-α、IL-8、IL-23有关。

3.4 抗肿瘤、抑制肿瘤细胞生长

现代临床研究表明，活血化瘀药物如莪术能有效抑制癌基因，抑制肿瘤因子增殖，降低肿瘤侵袭和转移的可能性。全蝎提取液能有效抑制肿瘤细胞的生长，土鳖虫可抑制肿瘤细胞呼吸，达到抗肿瘤的效果[45]。吴佳惠[46]使用大鼠造模后发现，化痰消瘀方(陈皮、法半夏、薏苡仁、莪术、猪苓、丹参、白花蛇舌草、半枝莲、仙鹤草)能有效激活抑癌基因蛋白酪氨酸磷酸酶(phosphatase and tensin homologue deleted onchromosome ten,PTEN)，进而影响FAK(focal adhesion kinase)的去磷酸化，调节机体paxillin水平，改善胃黏膜病理状况。肖曼丽[47]用化痰消瘀方(薏苡仁、丹参、猫爪草、仙鹤草、半枝莲、陈皮、蒲黄、蒲公英、鸡内金、法半夏)加减治疗PLGC，发现其有利于患者症状缓解，降低血清CEA(carcinoembryonic antigen)、CA125(cancer antigen 125)等肿瘤标志物的表达水平，抑制癌变。

3.5 改变血流动力学

现代研究发现，PLGC如慢性萎缩性胃炎可见血液黏滞度增高，血液呈高黏状态，使血液内摩擦力上升，血流减缓，气血运行受阻，胃黏膜失于濡养而变薄，腺体逐渐萎缩，而活血化瘀药物能降低血浆黏度、全血黏度、红细胞沉降率及纤维蛋白原水平，改变血液高凝状态，促进血液运行，改善微循环，抑制腺体萎缩[28,48，49]。

4 结语

《素问·痹论篇》云：“病久入深，营卫之行涩。[25]”叶天士认为“久病必有瘀”，PLGC多病程长、病情反复难愈，为瘀血的形成和发展奠定了基础。且气虚无力推动血行，或气滞、痰湿、热毒蕴结等阻滞气机，都可造成气血运行不畅，胃络血瘀。临床患者也多见胃脘部疼痛，痛有定处或夜间加重，舌暗有瘀点瘀斑、脉涩等血瘀征象。因此，治疗应以活血化瘀为基本治疗大法，再根据具体病因选取相应的治法。

虽然活血化瘀法治疗PLGC有充足理论支持，临床也颇具疗效，但仍存在较多问题，如活血化瘀方临床加减变化大，活血化瘀法治疗PLGC的微观机制研究尚不明确且未成体系，无大量随机对照实验研究数据支持、样本量小等，未来应开展大样本、高质量、多中心的临床研究，并进一步通过实验研究分析其作用机制，为活血化瘀法治疗PLGC提供更多的参考与依据。