复发性肝内胆管结石病因机制及外科治疗研究进展

韦救

河池市第三人民医院 广西 河池 547000

肝内胆管结石主要指发生于左右两侧肝管汇合处肝胆管一级分支以及肝门附近的结石，目前临床将术后6个月再次发生相关症状并结合影像学证据确诊的解释均被称之为复发性肝内胆管结石[1]。该病在过国内外均属于常见病的一种，中国病发率可高达2-2.5%[2]。由于其病情较为复杂，时常伴有胆管狭窄或生理病理改变，结石呈广发及多阶段分布，治疗难度较大，具有与肝内胆管癌密切相关、与多次手术、致死率高、复发率高等特点。近年来，随着人们生活条件不断上升与医疗水平不断提高，肝内胆管结石病发率正逐渐呈下降趋势，但患病人数仍然较多，其复发性和难治性是临床亟待解决的问题之一[3]。

1 复发性肝内胆管结石病因机制

寻找肝内胆管结石复发机制以及病因对预防该病复发和治疗具有重要意义。目前虽未完全掌握肝内胆管结石复发机制，但临床认为该病的复发与初次治疗时机以及方式的选择、代谢、饮食、环境、遗传、胆汁淤滞、胆管炎存在密切相关[4]。各类因素在相互作用下能够改变肝内胆管胆汁流动，进而导致结石发生[5]。

1.1 寄生虫与细菌感染 造成肝内胆管感染主要包括寄生虫与细菌等微生物，是导致肝内胆管色素性结石复发与形成的主要因素[6]。临促中绝大多数肝内胆管结石患者胆汁均能够培养出细菌。研究表明[7]，病情程度不同的肝内胆管结石患者分泌出的胆汁微生物也会有所不同，但最常见的便是大肠杆菌，其次为粪肠球菌素－单胞菌属－其他菌，合并微生物中以厌氧菌最为常见。其中括约肌松弛是其感染的主要方式之一，可通过门静脉系统与淋巴系统进行血行播散和传播[8]。其中括约肌松弛已被广泛认可，括约肌单向阀门功能消失后，可导致细菌入侵，造成结石复发和反流性胆管炎。儿童时期患有华支睾吸虫、血吸虫以及蛔虫等寄生虫病史，在成年后会进一步增加疾病发生率。临床通过生物实验研究证实[9]，部分患者中含有寄生虫卵或虫体，寄生虫以及其排泄各类多肽物质均能够产生不同程度的过敏反应，对胆管上皮构成破坏，引起炎症。同时可参与结石内核的形成，甚至部分虫卵或虫体直接导致细菌感染和胆道梗阻胆汁引流不畅，形成结石[10]。

1.2 遗传与环境 肝内胆管结石病因中主要包括环境学与基因学两种。主要遗传方式包括延迟显性遗传与染色体显性遗传，遗传性胆结石患者一级亲属患病概率往往要高于普通人群。国外学者通过研究证实[11]，基因表达异常和基因突变可通过胆汁成分、胆汁酸代谢、胆固醇的变化从分子层面形成结石，类似基因改变主要包括磷脂酰胆碱转运蛋白、三磷酸腺苷结合转运蛋白b4基因、法尼醇X受体基因等。另有研究表明[12]，肝内胆管结石患者胆管内黏蛋白水平的上升可通过Mi-93/TCF7激活非经典Wnt途径，在分子水平中对疾病复发构成一定影响。此外部分先天性疾病导致胆管硬化、狭窄、扩张等自身变化，主要包括：溶血性疾病、胆总管肿囊与肝胆管。外部因素主要包括饮食卫生以及生活环境等[13]。

1.3 饮食与代谢 长期摄入低脂、低蛋白饮食均能够与胆道结石的影响存在密切相关。研究表明[14]，长期高蛋白高脂肪饮食人群与长期摄入低蛋白低脂肪饮食人群相比，后者病发率明显升高，分析原因可能与低蛋白饮食和低饱和脂肪酸所诱发的胆道细菌感染、括约肌松弛、胆囊收缩功能退化以及长期营养不良和低脂肪饮食有关；同时长期的营养不良可降低胆管内葡萄糖醛酸内酯酶活性，细菌β－葡萄糖醛酸苷酶在丧失抑制效果后，便可增强其活性程度，提高Ca2+与UCB结合水平，以此促进胆红素钙结石地形成[15]。近年来，胆汁异常如胆固醇或胆色素代谢紊乱所导致的各种胆汁成分比例失调，也是引起疾病复发与形成的重要原因。

1.4 初次治疗方式的选择 肝内胆管结石常因结石嵌顿狭窄、病程复杂且长诱发的干扰互为因果，常出现胆管炎反复发作，急诊手术往往由于术前未充分准备无法对患者结石范围以及手术风险进行评估，而上述因素均是导致患者术后病情复发以及结石残留的隐患[16]。未合理选择手术治疗时机，均能够增加患者胆道感染的概率，最终引起疾病复发，增加术后并发症发生风险。故此，为肝内胆管结石患者采取治疗措施的同时，不仅要取尽所有结石，还需切除病变胆管，预防增生性硬化，避免结石复发，达到清除病灶的效果[17]。

2 复发性肝内胆管结石治疗

2.1 肝部分切除术 肝内胆管结石病发率是临床亟待解决的问题之一，当病情进展至晚期，便可导致继发肝衰竭、门脉高压症、肝硬化。外科手术不仅能够切除病灶组织，同时可预防和治疗中晚期结石并发症，故积极切除肝内胆管结石患者病灶，在治疗患者疾病的同时，可有效降低后续胆管癌的发生率。精准肝切除术要求在术前－术中－术后做好相关评估工作，术后做好精准处理，在进行病灶切除时，能够在最大程度上保留肝功能体积，有效减少术中出血量，减少全身性创伤与缺血性损伤，以此促进患者康复。研究证实[18]，对患者实施精准肝切除术治疗能够有效切除结石病灶，减轻术后并发症发生率以及减轻手术创伤。

2.2 胆道探查取石术 单纯胆道探查术在临床中一般适用于肝外Ⅰ级胆管结石患者，而对于肝内Ⅲ级以上患者难以取尽，若未能完全切除肝脏内病灶结石，其术后便会出现结石复发率以及残留量较高等问题。目前，随着临床医疗技术不断拓展，微创内镜技术获得较高的提升，超细胆道镜趋势联合气压弹道、液电、钬激光等碎石技术后，可治疗肝内Ⅲ级以上的患者，适用于无法耐受或复发性结石的患者，在胆道探查术中采用联合技术治疗具有较好的应用前景[19]。

2.3 胆肠吻合术 临床对于单纯性的肝内胆管结石患者暂不推荐应用胆肠吻合术治疗，因该手术在治疗过程中废除括约肌阀门功能可造成肠液反流，而反流性胆管炎在感染胆道后可引起肝内胆管结石复发。故此，临床目前主要联合肝部分切除术治疗肝内胆管结石并高位胆管占位与肝门部胆管狭窄性病变。胆肠吻合主要方式包括：括约肌切开成形术、胆管－空肠Roux-Y吻合、胆管－十二指肠吻合。经研究发现[20]，对肝内胆管结石伴肝门部胆管狭窄患者应用胆肠吻合术治疗，术后复发率及结石残留率较低，能够在一定程度上改善复杂性肝门部胆管狭窄患者的临床症状，使患者在治疗过程中获得最大利益。

2.4 肝移植术 目前观内外关于肝内胆管结石患者实施肝移植手术治疗后复发性相关研究较少，因该项治疗技术存在肝源稀少、风险与操作要求极高等问题，难以普及于临床治疗工作中。但对于部分晚期患者，如存在合并严重性并发症，或多次手术治疗时、严重肝萎缩肝衰竭患者而言，肝移植术使其唯一有效治疗方式。

3 小结

肝内胆管结石有效治疗预防及复发机制一直是临床值得探索的难题之一，其复发机制和病因目前认为是与饮食代谢、遗传环境、胆汁淤滞、慢性增生性胆管炎、寄生虫感染有关，但对于其病理生理过程暂未获得完全解释，相信在不久的将来，临床学者通过不断研究与探索，能够做好避免疾病的复发与预防工作。