中医防治奥沙利铂神经毒性的研究进展

方颖 张丽平

作者单位：730000 甘肃中医药大学护理学院(方颖)；730050甘肃省中医院(张丽平)

近年来，随着人口老龄化和生活方式的改变，全世界恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，严重影响着人们的健康，也成为了全球主要的公共卫生问题[1-2]。2020年，来自全世界的185个国家中约有19 300 000新发癌症病例和约10 000 000例患者死于癌症[3]，近10年，发病率每年增幅约3.9%，死亡率约2.5%[4]。奥沙利铂作为目前临床上广泛用于结肠癌、直肠癌、胃癌等恶性消化肿瘤治疗的药物，疗效突出，与其他铂类药物相比，奥沙利铂具有抗癌活性高、胃肠道反应小、骨髓抑制轻等特点[5]，但随着奥沙利铂在临床的应用日益广泛，其不可避免的毒副作用也被发现，特别是神经毒性反应，据报道称，使用奥沙利铂化疗6个周期以上神经毒性的发生率极高，达80%～95%[6]。奥沙利铂神经毒性反应包括急性神经毒性反应与慢性神经毒性反应，急性神经毒性反应一般在用药后24～48 h内出现，患者四肢末端感觉异常或感觉障碍，冷刺激触发或加重，对患者进行教育及保暖可以预防急性神经毒性的发生；而慢性神经毒性伴随奥沙利铂剂量的增加而加重，常表现为肢体麻木、感觉迟钝、精细分辨率减退等，其特点为持续感觉异常，单用保暖效果不佳[7]。根据《指南》[8]指出，化疗药物的输注需尽量避开外周留置针，但患者对于经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)及中心静脉导管(CVC)的了解程度不够，有的患者不选择PICC或CVC输注的原因是对其获取信息与知识不足，加上其置管及维护费用高，患者在治疗肿瘤基础上已有大部分经济支出，无能力或已不愿再支出输液与化疗工具[9]。这反而使得肿瘤患者输注奥沙利铂的神经毒性反应更甚。目前尚未发现治疗奥沙利铂神经毒性作用的特效药[10]。但近年来有大量研究都证实，中医防治奥沙利铂神经毒性有一定效果[11]。中医药治疗具有辨证论治、针对性高、不良反应小等优点，患者可普遍接受，对提高患者生活质量意义重大。

1 奥沙利铂神经毒性病因与病机

奥沙利铂化疗所致周围神经毒性在临床表现为远端肢体的感觉障碍、麻木，中医将其归属于“血痹症”“萎症”“虚劳”“不仁”“麻木”等范 畴，其病机为正气亏虚，邪入于阴，经脉受外邪侵袭，引起经脉血络凝涩痹阻[12]。其中正气亏虚是神经毒性的内因，外邪侵入是致痹的外因，当正气亏虚时，外来风寒之邪乘虚侵袭肢体关节肌肉，使经脉闭阻不通，由于肿瘤患者病久体虚，又受奥沙利铂的外邪毒性侵入，使得经脉气血为邪气所扰，运行不利，甚则闭阻不通引发血痹，临床故见手足麻木疼痛[10]。《张氏医通》中记载“盖气虚则麻、血虚则木”，《素问·痹论》记载：“其不通不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时蔬，故不通。”周围神经损伤后的修复效果主要依赖受损神经周围的血供，血供丰富，受损神经才能得到快速修复。因此，治疗宜益气活血、通阳温经[13]。

2 中医对奥沙利铂的治疗

中医对奥沙利铂神经毒性的治疗本着“热者寒之”“寒者热之”治疗原则，利用热力可促进血流加快，行瘀通络，且中医治疗针对性高，不良反应小等特点，在临床中广泛应用。

2.1 中医内服法 奥沙利铂化疗在过程中损伤人体气血阴阳，损伤阳气，阳气不能达于四肢末端；损伤阴血，阴血内虚不能充盈血脉；若遇外邪风寒侵袭易诱发或加重[14]。张仲景的《金匮要略》通过分析血痹的病因病机，创制了黄芪桂枝五物汤，此方中的黄芪具有补气固表、利尿托毒的功效；桂枝具有发汗解肌、温经通阳的功效；白芍具有养血柔肝、缓中止痛的功效；当归具有活血行气的功效，由其制成的黄芪桂枝五物汤具有益气养血、活血止痛、通痹续筋的功效[12]。王泳等[15]研究显示使用黄芪桂枝五物汤可有效减轻奥沙利铂神经毒性的严重程度，改善了患者症状；王惠玲等[16]通过结合黄芪桂枝五物汤内服和药浴二者优点，有效防治了奥沙利铂的神经毒性；方锦舒等[17]研究发现益气祛瘀通络方口服组能有效改善奥沙利铂化疗所致外周神经毒性反应严重程度，较甲钴胺对照组效果更好。

2.2 中药熏洗法 中药熏洗法又叫中药雾化透皮疗法、汽浴疗法、蒸汽疗法，以中医理论为指导，以多样药物构成熏洗方剂，并进行煎汤、煮沸，利用此过程中产生的具有一定的热度、同时含有药物成分的气体进行熏蒸，使用药液淋洗或浸浴来治疗疾病的一种外治疗法，对痹症的肢体麻木、关节肿胀疼痛及运动活动范围减小有着良好的疗效[18]。据临床研究显示，对周围神经毒性的治疗没有形成统一的治疗原则和具体的方剂组成。故中药熏洗时应选用温经散寒、活血化瘀、益气活血、温经通络等药物。覃双来等[19]研究显示中药熏洗方对于奥沙利铂周围神经毒性具有明显的减毒作用，且中药熏洗方引起的皮肤不良反应较为少见，安全性高，便于患者接受；许丽妍[20]在对照组的基础上采用中药熏蒸联合心理疏导，发现治疗组周围神经毒性严重程度及发生率显著低于对照组，中药熏蒸可有效缓解奥沙利铂化疗后引起的周围神经毒性，保证化疗顺利进行。

2.3 针灸法 针灸是祖国医学的重要组成部分，是灸法与针法的总称。2007年美国胸科医师协会推荐针灸作为一种补充替代疗法用于控制癌性疼痛和周围神经病变，因其有效性高且不良反应少，近年来在国内外被广泛用于缓解肿瘤患者的各种症状[21]，并且越早治疗效果越好。已有学者[22]研究表明，在还原型谷胱甘肽治疗的基础上给予温针灸的治疗组患者，其治疗的有效率明显高于单纯使用还原型谷胱甘肽的对照组患者。据陈为斌[23]研究显示，将奥沙利铂神经毒性患者分为两组，在对照组单纯使用的基础上采用针刺方法，发现针刺组治疗的总有效率高于甲钴胺肌注组(P＜0.05)。刘玲玲等[24]对奥沙利铂使用患者艾灸双侧涌泉及双侧劳宫穴，发现艾灸组周围神经毒性分级临床疗效优于甲钴胺对照组，中医症候疗效评价优于甲钴胺对照组。

2.4 中药热奄包 中药热奄包为传统中医疗法之一，又称中药热敷法。《黄帝内经》中所述“熨”法即指热敷法，可分为干热敷和湿热敷；干热敷是指通过炒或微波加热中药后进行热敷，如热盐包；湿热敷是指通过煮或蒸的方法加热中药包进行热敷，如中药塌渍等[25]。热奄包可扩张血管、改善局部血液循环，具有温经散寒，消肿止痛，活血祛瘀的作用。包晴霞等[26]在奥沙利铂使用者的穿刺点上方采用热敷的方式，发现其周围神经毒性的发生率低于对照组，且周围神经感觉神经传导速度显著高于对照组患者；周琼等[27]在对照组采用基础治疗加常规护理的基础上使用中药热奄包，发现其可缓解奥沙利铂化疗患者神经毒性反应，改善神经感觉障碍症状。

2.5 中药沐足 奥沙利铂周围神经毒性的典型表现为肢体远端肢体的感觉障碍、麻木，患者可因足底、手掌的不适而导致药量下降甚至停药，阻碍化疗程序正常开展[28-29]。作为中医传统疗法的中医沐足，使药物充分渗透肌表，通过穴位、经络进入机体，以鼓舞气血，调和阴阳，使血脉充盈、经络通畅，使肢体末端得以充分濡养，改善四肢末梢循环，促进神经损伤的修复[30]。叶等[31]在使用奥沙利铂药物化疗后使用药液外洗、浸足部，发现中药沐足组治疗总有效率高于对照组，且对肢体麻木等症状改善情况优于对照组；颜葳[32]将符合纳排标准的奥沙利铂神经毒性患者分为治疗组、对照组，治疗组在对照组的基础上联合活血通络止痛汤泡洗，可明显改善患者的周围神经病变症状,提升患者的生存质量，且中药沐足方法操作简单，患者也可以居家进行。

3 小结

综上所述，奥沙利铂因其抗癌活性小、胃肠道反应弱等优点在临床抗肿瘤过程中应用增多，但其神经毒副作用影响了其化疗进程，降低了患者的生活质量，因此防治奥沙利铂神经毒性有重要意义。中医药在防治奥沙利铂神经毒性方面有其独特的优势，包括内服、中药热奄、针灸等多种传统方式，具有研究价值。故我们应发挥我国的中医药优势对其深入探讨，设计更多的大样本量的、多中心的规范化研究，为临床防治奥沙利铂神经毒性提供最有效的方式，选择患者易接受、易操作的方法，为中医临床防治奥沙利铂神经毒性提供循证依据，为临床推广中医护理措施提供理论支撑。