硫酸阿米卡星注射液肾毒性研究

柯英 涂杰霞

阿米卡星（Amikacin，又名丁胺卡那霉素）是一种氨基糖苷类抗生素，适用于多重耐药的革兰氏阴性（G-）杆菌所致的严重感染。对许多肠道G-杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，不会因此类酶钝化而失去抗菌活性，作用于细菌核糖体的30S 亚单位，抑制细菌合成蛋白质[1]。抗菌谱较广，敏感性高，属于国家基本药物品种，临床应用广泛，但肾毒性是其限制性不良反应。为了解阿米卡星肾毒性发生率及影响因素，本研究纳入2017年3月～2020年12月我院信息管理系统中医嘱内容包含“阿米卡星”的患者1 103 例，分析其基本信息、给药剂量、疗程等，探索阿米卡星肾毒性发生情况及发生机制，从而指导临床合理、安全使用。

1 材料与方法

1.1 研究对象通过HIS 系统筛选我院2017年3月～2020年12月所有住院患者信息，纳入医嘱内容包含“阿米卡星”的患者1 103 例，收集患者的基本信息、诊断信息、医嘱记录、合并用药以及用药疗程等信息。

1.2 分析方法参照硫酸阿米卡星注射液说明书、《2012年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》和《2014 中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》以及 《铜绿假单胞菌专家共识》。采用频数分析法描述使用阿米卡星患者的年龄、性别、入院诊断、住院科室等基本信息。使用Clementine12.0 统计软件，采用Apriori 算法分析数据。Apriori 算法是一种挖掘关联规则的频繁项集算法，可对数据进行高效筛选、优化、整合。以支持度(A 和B 这两个项集在事务集中同时出现的概率)为主要参数，通过关联规则挖掘，发现大量数据中项集(药物)之间的关联或相关联系。作者将同时出现在数据库中的两种进行分析合并，记录其支持度，筛选出所有支持度大于最小支持度的项集，统称为频繁项集，然后由频繁项集产生强关联规则，进而挖掘使用频率较高的合并用药方案[2]。

2 结果

2.1 患者基本信息1 103 例患者年龄跨度较大，从9 岁到98 岁不等，＜18 岁3 例（0.27%），18～39 岁152 例（13.78%），40～65 岁499 例（45.24%），＞65 岁449 例（40.71%）；其中男710 例（64.37%），女393例（35.63%）。

2.2 使用科室分布1 103 例患者入住科室基本覆盖全院所有科室。其中分布较集中的有感染科317例（28.74%）、呼吸科130 例（11.79%）、重症监护室69 例（6.26%）、心胸外科52 例（4.71%）、血液科46例（4.17%），其他科室分布较广、例数少，共489 例。

2.3 阿米卡星用法用量及疗程本次研究数据中阿米卡星用法包括全身给药1 043 例（94.56%）和局部给药60 例（5.44%）。局部用药主要为纤维支气管镜下冲洗、结膜下注射和腹膜透析液中注射；全身用药包括静脉滴注1 033 例和肌肉注射10 例；用药频次包括2 例q12h 给药，其余均为qd 给药；溶媒选择以100～250ml 0.9%生理盐水稀释的800 例（72.53%），100～250ml 5%GS 稀释的204 例（18.50%），5%GNS 稀 释 的24 例（2.18%），10～50ml 0.9% 生 理盐水稀释的75 例（6.80%）；给药剂量以0.1～0.8g不等，按照占比从高到低的顺序依次为：用量0.4g者838 例（75.97%），0.6g 者85 例（7.71%），0.8g 者62 例（5.62%），0.2g 者58 例（5.26%），0.3g 者51 例（4.62%），0.1g 和0.45g 者 各3 例（0.27%），0.5g 者2例（0.18%），0.75g 者1 例（0.09%）。用药疗程1～79d不等，其中1～10d 者748 例（67.82%），11～20d 者242例（21.94%），21～30d 者75 例（6.80%），31～40d 者25例（2.27%），41～50d 者6 例，51～60d 者3 例，61～70d者3 例，71～80d 者1 例。疗程最长者79d，为1 例45 岁耐药肺结核伴脑膜炎结核患者。

2.4 疾病分布根据HIS 系统诊断统计，共获得西医主要诊断1 103 条，前10 名的疾病分别是肺结核、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、感染性心内膜炎、支气管扩张伴感染、HIV、腹腔感染、肾盂肾炎、髋关节感染、肺脓肿。

2.5 合并用药与阿米卡星合并使用频率在前5 位的抗菌药物分别是左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦钠、头孢哌酮他唑巴坦、替卡西林克拉维酸、美洛西林舒巴坦。

2.6 不良反应1 103 例使用阿米卡星患者中41 例出现不同程度血肌酐进行性升高、尿量减少和血尿，排除10 例既往有肾功能不全的患者，31 例考虑与使用阿米卡星相关，其发生率为2.81%；31 例出现血肌酐升高、尿量减少和血尿患者中男性21 例，女性10 例，年龄62～80 岁；其中出现血肌酐升高15例，尿量减少8 例，同时出现血肌酐升高和尿量减少5 例，出现血尿3 例；使用剂量0.4g 者19 例，0.6g者8 例，0.8g 者4 例；疗程5～14d 不等；使用溶媒量100ml 者10 例，250ml 者21 例。

3 讨论

3.1 阿米卡星合理性使用分析适应证分析：硫酸阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素，本品最突出的优点是对许多肠道G-杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，不会为此类酶钝化而失去抗菌活性[3]。重症感染、脓毒症休克、血液疾病合并感染以及免疫力低下患者容易感染耐药菌，《2012年中国鲍曼不动杆菌感染诊治》与《防控专家共识和2014 中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》以及《铜绿假单胞菌专家共识》 均提及联合氨基糖苷类有明显的协同效应，尤其对CRE的治疗。本研究中阿米卡星使用适应证均合理。

阿米卡星说明书要求成人肌内注射或静脉滴注。用于全身感染时每12h 7.5mg/kg，或每24h 15mg/kg。成人1 天不超过1.5g，疗程不超过10d。配制要求每500mg 加入氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液或其他灭菌稀释液100～200ml。成人应在30～60min 内将上述溶液缓慢滴入，嘱患者多饮水以减少肾小管损害[4，5]。

本次研究数据有60 例局部给药，局部用药主要为纤维支气管镜下冲洗、结膜下注射和腹膜透析液中注射，均为超说明书用药，需加强宣教和管理，减少不合理用药和规避医疗风险。该药为浓度依赖性抗菌药物，根据PK/PD 理论，主流观点均建议1 天1 次给药，一方面可提高疗效，另一方面可减少不良反应。但本研究发现有个别患者存在每日多次给药情况，而且给药剂量均未按说明书推荐剂量，估计与临床考虑其肾毒性有关。但目前无研究显示阿米卡星肾毒性发生与剂量、疗程和/或基因的关系，需要进一步深入研究。另外本研究数据显示，部分患者存在溶媒量偏低现象，应引起临床重视。

3.2 阿米卡星的肾毒性分析早期研究显示[6]：阿米卡星注射后可在肾脏皮质细胞和内耳液中蓄积，而且主要经过肾小球滤过排出，有一定耳、肾毒性。本研究通过监测肾功能变化，尿量监测，间接反映阿米卡星在使用过程中出现肾毒性等不良反映，1 103 例使用阿米卡星的患者中有41 例出现血肌酐进行性升高，排除10 例既往肾功能不全的患者，有31 例考虑与使用阿米卡星相关。目前已报道的阿米卡星所致不良反应中，最多的为肾毒性，患者可出现血尿、排尿次数减少或尿量减少、血尿素氮、血肌酐增高等症状，大多可逆，停药后即可减轻，但亦有个别出现肾功能衰竭的报道[7]。

4 结论

我院硫酸阿米卡星注射液应用涉及多个科室，覆盖临床常见感染性疾病，存在不合理使用现象，应加强管理和合理使用宣传。

本研究结果显示阿米卡星肾毒性发生率为2.81%，总体安全性较高。而且主要发生在老年尤其是合并基础疾病的患者，对于这些患者，硫酸阿米卡星使用剂量和疗程均应减少。阿米卡星肾毒性与剂量暴露大小有关，但本次研究发现有长达1个多月疗程使用者并未出现肾功能损害，所以是否还有其他发生机制（如基因等）值得进一步探索。

为减轻阿米卡星肾毒性的发生，在用药过程中应重点关注：①尿常规和肾功能测定，以防止出现严重肾毒性反应，这对老年患者尤为重要。②充分稀释和补充水分，避免浓度过高。③根据阿米卡星PK/PD 特性按qd 给药尽可能减轻肾毒性。④有条件时应监测血药浓度，尤其新生儿、老年和肾功能减退患者。1 天1 次给药15mg/kg 者血药峰浓度应维持在56～64mg/ml，谷浓度应为5～10mg/ml。寻找预防或减轻阿米卡星肾毒性的方法成为了医学研究的重点和热点，如阿米卡星脂质体、阿米卡星雾化剂型的研制以及使用阿米卡星的同时加用有效减轻肾毒性的药物等[8]。