新冠病毒“奥密克戎亚变体BA.5”的最新研究进展

王彩红，姚晓文，王 蓉，周玉霞，李 斌，于晓辉，张久聪

（1. 甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州， 730000；2. 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科，甘肃 兰州， 730050）

由新冠病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）在世界范围内大流行，给全球多个国家和地区带来了极大的危害与挑战。截止2022 年7 月29 日，全球报告的COVID-19 病例数超过5.71 亿，死亡人数超过638万[1]。而奥密克戎（Omicron）仍是全球多起疫情的主要变异株，约占全球基因序列的99%[2]，该变异株于2021 年11 月24 日首次在南非报道，主要包括BA.1、BA.2、BA.3、BA.4 和BA.5 亚型，其中BA.1、BA.2、BA.3 为早期流行的Omicron 亚型，此次疫情由新变异亚型BA.4 和BA.5 引起，主要为传播力更强的BA.5 变异株导致全球疫情反弹[3]。本文就Omicron 亚变体BA.5 的流行病学、传染性、致病性、疫苗及单克隆抗体对其保护效力等方面的最新研究进展作一简要综述。

1 Omicron 亚 变 体BA.5 的 特 性

1.1 流行病学

2022 年7 月20 日，WHO 发布消息称在过去5周，全球报告的COVID-19 病例数呈上升趋势［4］，其中，西太平洋地区、美洲地区、东南亚地区病例数显著增加，其主要原因是由传染性更强的Omicron 亚变体BA.5 引发［5］。

3 月15 日，全球病毒基因共享数据库首次收集到由南非报告的亚变体BA.5 基因序列，占南非新发新冠测序病例的50%以上，并于4～5 月掀起了南非的第5 次疫情风波，后在2 个月内传播至世界各地，已成为南非、葡萄牙、英国、以色列、丹麦、美国等多国的主要流行毒株，在法国、荷兰等欧洲多国也渐渐攀升［6］。目前，BA.5 已在100 个国家及地区被报道，并继续推动感染病例数、住院人数和重症监护室住院人数的增加，成为全球新一轮疫情的 主 流 病 毒［7，8］。 在7 月4～10 日 报 告 的 全 球SARS-CoV-2 基因测序中，BA.5 的占比由51.84%上升至53.59%，而同期报告的其他Omicron 亚变体在所有的基因测序中的占比为BA.4（10.57%）、BA.2（2.61%）［5］。美国疾控中心在7 月12 日的白宫新闻发布会上报道COVID-19 7 d 平均住院人数约为5 100 人，是5 月初的两倍［9］。

4 月27 日，1 例Omicron 亚 变 体BA.5 感 染 者 由境外输入，该患者于4 月25 日由乌干达始发，途径荷兰阿姆斯特丹与韩国首尔，于27 日抵达我国上海浦东国际机场，29 日核酸检测结果呈阳性并诊断为COVID-19 轻症，5 月13 日鼻咽拭子样本基因测序显 示 为Omicron 亚 变 体BA.5［10］。7 月2 日，西 安 在重点人群核酸筛查中发现1 名核酸阳性感染者，7 月5 日，西安市召开了疫情防控发布会称此次阳性感染者感染的毒株均为BA.5.2 分支，绝大多数与废品回收人员或其相关人员有关，病毒来自境外，但源头尚不明确，西安成为了中国大陆地区首个报告BA.5 本土疫情的城市［11］。7 月6 日，北京也报告了BA.5 感染的本土疫情，据全国COVID-19 专家组成员及北京市疾控中心实验室对3 例感染者的标本基因测序结果显示病毒均属于BA.5.2 分支。综合流行病学调查及基因测序结果，初步考虑本次疫情为输入病例引起的本土聚集性疫情［12］。随后，在天津、珠海、大连、青岛等多个城市相继报告了BA.5引发的本土疫情［13］，严重威胁人类的身心健康。如果这一趋势持续下去，预期BA.5 将几乎很快完全取代BA.2，并变得更具优势。

1.2 传染性

与武汉参考菌株或其他SARS-CoV-2 变体（包括传染性强的Delta 变体）相比，Omicron 变体具有更多的突变位点，比其他变体具有更强的传染性，已成为全球多起疫情的主要流行毒株。而近期出现的Omicron 亚变体BA.5 已成为南非、葡萄牙、英国等国的主流毒株，我国的西安、北京、天津、珠海等城市也相继报告了由BA.5 境外输入引起的本土疫情。

先前的研究已表明［14］，SARS-CoV-2 的传染性主要取决于刺突蛋白（S 蛋白）的受体结构域与宿主血管紧张素转换酶2 靶细胞受体之间的结合亲和力。研究显示［15］，BA.4 和BA.5 具有与BA.2 相同的突变位点，同时在此基础上又具有新的突变位点，与BA.2 相比，其S 蛋白上增加了独特的突变位点Del69-70、F486V、L452R 和R493Q，导致病毒与宿主细胞之间的结合亲和力增强，使得该毒株的传染力更强以及感染后潜伏期更短。

南非的一项多项式逻辑回归模型估计了BA.4和BA.5 的日生长优势分别为0.08（95%CI：0.08～0.09）和0.10（95%CI：0.09～0.11）［15］。据报道，原始 毒 株、Delta、BA.1、BA.2、BA.5 的 基 本 传 染 数（R0）分别为3.3、5.1、9.5、13.3、18.6。超过了人类有记录以来传播能力最强的麻疹病毒（R0 为18）。与前身BA.2 相比，BA.5 的传染性高出10%～30%，是迄今为止已知的传播力最强的毒株之一。2022 年5月12 日，欧洲疾控中心将BA.4 和BA.5 从感兴趣的变体重新分类为关注变体［16］。

1.3 致病性

致病力方面，研究界则传来不同的声音。Kimura 等［17］基于对仓鼠的研究来评估BA.5 的致病力，发现在感染BA.5 毒株3 d 后，仓鼠肺周边的RNA 水平是感染BA.2 毒株的5.7 倍；感染5 d 后，BA.5 的RNA 水 平 是BA.2 的4.2 倍。在1 周 内，感染BA.5 的仓鼠更容易出现呼吸急促、皮下氧饱和度降低、增强呼吸间歇值上升的情况。同时感染的仓鼠也更容易出现支气管收缩、气道阻塞以及支气管炎、肺泡损伤、肺部充血或出血等情况。这表明BA.5 比BA.2 具有更强的致病性。但南非科学家在一项预印本中发布的关于BA.5 病情严重程度的真实世界中的死亡率依次为原始毒株（5.3%）、Beta 毒株（6.9%）、Delta 毒株（6.4%）、BA.1 毒株和BA.4/5毒株（1.9%），表明BA.4/5 毒株比其他毒株致病性弱［18］。

研究发现［19］，与南非早期Omicron 毒株相比，BA.4 和BA.5 导致类似的住院率，且死亡率略低，事实证明，就住院和死亡人数而言，两次Omicron 激增都比该国凶猛的Delta 浪潮温和得多。在COVID-19 疫苗和加强疫苗接种率非常高的葡萄牙，BA.4 和BA.5 造成的死亡和住院率与第一波Omicron 变异株相似［20］。就目前的研究结果来看，Omicron 亚变体BA.5 的致病力较早期的Omicron 毒株并未发生明显的改变。

1.4 疫苗的有效性

疫苗接种是预防COVID-19 最有效的措施。近期飙升的BA.5 S 蛋白中Del69-70、L452R、F486V和R493Q 突变可能减弱了已批准并投入使用的疫苗的保护效力。

Arora 等［21］用 未 接 种 疫 苗 患 者 的 血 清 中 和BA.2.12.1、BA.4 和BA.5，结果发现，BA.1 的中和效率比B.1 高2.9 倍，BA.2 的中和效率是B.1 的27.2倍，而BA.4、BA.5 的中和效率与BA.2 和BA.2.12.1相比显著减少（仅比B.1 高1.6 倍）。此外，该研究又进一步评估了疫苗接种诱导的抗体的中和作用，结果发现，接种3 针辉瑞-BioNTech（BNT162b2）疫苗后，BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.5 均逃避了抗体的中和作用，其中和作用分别降低了4.3 倍、4.2倍、6.1 倍，BA.4、BA.5 降 低 了8.1 倍，表 明BA.4、BA.5 中和抗体逃逸能力更强。另一项研究显示BA.2.12.1 对接种疫苗和增强个体血清的抗性仅比BA.2 高1.8 倍，而BA.4/5 的耐药性大大提高（4.2倍），因此更有可能导致疫苗突破感染［22］。但疫苗接种在BA.5 感染的重症及死亡病例具有很强的保护作用［18］。

Bowen 等［23］研究也表明，在初次接种新冠疫苗或者血浆中和抗体后，几乎所有的Omicron 亚变体均可一定程度逃避疫苗的免疫保护效应，但与原始毒株或者其他亚变体相比，BA.5 具有更强的免疫逃逸效应。此外，该研究还表明，接种同源或异源疫苗加强剂的受试者血浆中和活性显著提高，且增强了中和抗体的广度和效力，可对Omicron 引起的严重疾病提供足够保护效力。

1.5 单克隆抗体及抗病毒药物的有效性

单克隆抗体的研制是继疫苗后抗击COVID-19的又一重大突破。在COVID-19 预防手段上，与疫苗可起到互补作用。先前的研究表明［24］，BA.2 亚变体对某些单克隆和多克隆抗体的敏感性低于武汉原始毒株和其他SARS-CoV-2 变体，与BA.2 相比，BA.4 和BA.5 具有额外的突变如L452Q、L452R 和F486V 位 于S 蛋 白 的RBD 中，S 蛋 白 是 单 克 隆 抗 体治疗的主要靶标。因此，这些突变对美国食品和药物管理局（FDA）批准的单克隆抗体有效性令人担忧。

在评估FDA 批准的4 种单克隆抗体如sotrovimab、bebtelovimab、REGEN-COV（casirivimab/imdevimab）、Evusheld（tixagevimab/cilgavimab）对BA.5 的 中 和 活 性 研 究 发 现［25］，单 抗 隆 抗 体sotrovimab、casirivimab、tixagevimab 对亚变体BA.5 几乎完全失去中和活性，而REGEN-COV、Evusheld 单抗对BA.5 仍能保持中和活性。用50%焦点减少中和 试 验（50% focus reduction neutralization test，FRNT50）进一步评估抗体的有效性，FRNT50值越高则中和活性越低。与武汉原始毒株相比，使用REGEN-COV 对BA.5 的FRNT50为317.8，使 用Evusheld 对BA.5 的FRNT50高出30.7 倍，可见单抗REGEN-COV、Evusheld 对亚变体BA.5 虽仍能保持中和活性，但中和活性较武汉原始毒株减弱。只有bebtelovimab 单抗能有效中和BA.5，且FRNT50与武汉原始毒株相似。

FDA 已 批 准SARS-CoV-2 RNA 依 赖RNA 聚合酶的抑制剂瑞德西韦和莫诺匹韦以及主蛋白酶的抑制剂尼马曲韦用于治疗COVID-19［26］。因此，该研究通过测定每种化合物对BA.2.12.1、BA.4 和BA.5 的体外50%抑制浓度（IC50）来测试这些抗病毒药物的敏感性［25］。IC50的值越高意味着其敏感性越低。与参考菌株D614G 的氨基酸序列相比，3 株分离株均编码其RNA 依赖RNA 聚合酶的P314L突变和其主蛋白酶的P3395H 突变。结果显示，BA.2.12.1、BA.4 和BA.5 对3 种 化 合 物 的 敏 感 性 与原始毒株相似。对于BA.2.12.1 亚型，IC50瑞德西韦降低0.3 倍、莫诺匹韦降低1.1 倍，尼马曲韦降低0.7倍；对于BA.4 亚型，IC50瑞德西韦降低0.7 倍，而莫诺匹韦和尼马曲韦分别升高1.2 和1.1 倍；对于BA.5 亚型，瑞德西韦、莫诺匹韦和尼马曲韦的IC50分别为1.2、1.5 和1.6 倍。以上数据表明，FDA 批准的3 种抗病毒药物对3 株分离株均具有治疗作用，但与BA.2.12.1、BA.4 亚型相比，BA.5 对3 种抗病毒药物的敏感性均有所降低。

2 应对Omicron 亚变体BA.5 的防控策略

Omicron 亚变体BA.5 具有潜伏期短、传播力强、免疫逃逸能力更强等特点，使得全球范围内疫情飙升。但致病力弱，多数患者早期表现为无症状或者轻症，且仍具有传染性，发现时已造成更多的感染病例数。其中，无症状感染者的存在给疫情的防控带来了巨大挑战。因此，我们要科学应对Omicron 亚变体BA.5 的疫情防控。

2.1 坚持“外防输入、内防反弹”总策略和“动态清零”总方针

在“外防输入”方面，做好入境物品风险防范、加强入境人员的隔离管控及核酸检测，当前，全球疫情仍处于大流行阶段，坚持非必要、非紧急不出国、不出境的社会共识，最大限度减少境外输入引发本土疫情；在“内防反弹”方面，加强新冠疫情地区的人员流动控制，严防感染者流出，加强门诊就诊者检测，对发热、咳嗽等疑似新冠患者进行核酸检测，若核酸检测阳性，及时向社区报备，做到早发现、早报告、早隔离、早治疗等措施；“动态清零”不等于“零感染”，“动态清零”不要求全国在某个时刻无新冠感染，但要求对每一起发生的疫情在较短的时间内将其扑灭；也不等于“社会面清零”，而是先要实现“社会面清零”，才能实现“动态清零”。

2.2 提高自我防疫意识

宣传COVID-19 疫情防控知识，提高自我防疫意识是疫情防控的首要措施。此次Omicron 亚变体BA.5 的传播方式主要还是通过飞沫传播，因此，倡导群众规范佩戴口罩、保持社交距离、勤洗手、多通风的疫情常态化防控措施。

2.3 加快推进疫苗的接种及研发

接种疫苗是防疫成本最低的举措。目前研究表明，与原始毒株或者其他关注变体相比，疫苗对Omicron 亚变体BA.5 的保护效力下降，但在预防重症及死亡病例方面具有较好的保护效力，且接种加强疫苗后，抗体的中和作用较接种初级疫苗后明显改善，因此，鼓励无明显禁忌证的人群应全程接种疫苗。由于SARS-CoV-2 仍在不断变异，及时监测并分析变异毒株，优化疫苗的研制策略至关重要。

3 小结及展望

COVID-19 各种变体仍在全球范围内猖獗，特别是Omicron 变体，通过其强传播力迅速获得主导地位。近期出现的Omicron 亚变体BA.5 具有潜伏期短、传播速度快、免疫逃逸能力更强等特点，对单克隆抗体和疫苗诱导的免疫力产生部分耐药性，正在全球范围内飙升，成为COVID-19 大流行中的主流病毒。让本就不堪重负的疫情防控雪上加霜。

虽然亚变体BA.5 削弱了疫苗及单克隆抗体的免疫保护效力，但在预防重症及死亡病例方面具有较好的保护效果，因此，鼓励无禁忌证的人尽早接种疫苗及加强针，对疫苗效果不佳的人群使用单克隆抗体预防。此外，BA.5 主要还是通过飞沫传播，因此，即使接种新冠疫苗和（或）注射单克隆抗体，也要佩戴口罩、保持社交距离、勤洗手、多通风。同时，研究人员加强科研攻关，及时监测并分析变异毒株，优化疫苗研制策略，以应对Omicron 亚变体BA.5 及未来的未知变种。

作者贡献度说明：

王彩红：参与文章主要的撰写和修改。王蓉，周玉霞，姚晓文：参与相关文献的查阅。张久聪，于晓辉，李斌：参与文章的选题和设计。

所有作者声明不存在利益冲突。