成人隐匿性自身免疫糖尿病中医辨治研究进展

钱紫星，陈俊，2

1 湖北中医药大学 湖北武汉 430061

2 湖北省中医院 湖北武汉 430061

成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）是以胰岛β细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征的糖尿病类型，属于1型糖尿病的自身免疫亚型[1]，其临床特征主要为胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性且诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗[1-2]，然而关于其诊断标准临床尚存在争议[1，3-4]。LADA的临床过程分为非胰岛素依赖期和胰岛素依赖期，目前广泛接受的治疗方法延长进展至胰岛素依赖阶段的“窗口期”，保护残存胰岛β细胞功能，早期予以胰岛素治疗，并尽量避免使用磺脲类药物[1，4-5]。

与T2DM类似，LADA以口干多饮、消谷善饥、多汗怕热、倦怠乏力为主要临床表现，故临证常以消渴病论治，然而因其自身免疫的独特病理机制，中医论治LADA的病因病机亦与传统消渴病有所分别。笔者查阅近年来祖国医学对LADA的理论认识及实验研究，综述其病因病机及治法方药，以期为临床治疗及今后的研究提供有利依据。

中医学对LADA病因和病机的认识

中医古籍文献并无对LADA病的记载，但因其本质为糖尿病，且临床症状常与2型糖尿病十分相似，故可归属于“消渴病”范畴，然不可完全等同，各医家在论述LADA的病因病机时亦强调了其独特之处。徐筱玮等[6]从“虚、毒、瘀”三者出发，认为LADA患者的气阴两虚，是以气虚为主，气虚是患者发病的重要基础，里热伤阴才最终发展为气阴两虚；其免疫反应与六淫侵犯人体过程相似，因此认为外感六淫毒邪是主要病因；外感入里，郁热伤津，日久成瘀，内外合邪，毒瘀互结，加重LADA病情，可视为加重胰岛功能减退的主要原因。李俊[7]总结于世家教授经验，认为LADA主要由素体阴虚、饮食不节，复因情志失调，劳欲过度所致，其病机为阴虚为本、燥热为标，从而百证变出，最终可发展为气阴两伤，阴阳俱虚，且其发病常与血瘀相关，亦是合并周围血管病变的主要因素。徐吉祥[8]教授认为LADA患者气血阴阳亏虚为本，脏腑功能失调为象，病机关键为气阴两虚、肝郁血瘀，证属本虚标实，其中主要与脾气密切相关。脾气虚弱，气血乏源，血行不畅，气虚血瘀，瘀则气阻，互为影响，从而导致肝郁血瘀形成。仝小林[9]院士根据LADA-2型（低GADA抗体滴度型）患者临床症状判断中焦气机壅滞，郁久化热为基本病理变化，中满内热加重自身免疫反应为核心病机。

综合各医家之见，可发现气阴两虚为LADA的主要病因，中焦内热为核心病机，血瘀为主要病理因素，可涉及肺、脾、胃、肝、肾等多个脏腑，常以燥热、血瘀为标，气虚、阴虚为本，临床可从消渴病论治，若症状与2型糖尿病典型症状相似，亦可参照治疗，但需结合其自身免疫疾病的独特之处，兼顾治疗。

辨证分型及治则

根据LADA患者临床表现及病因病机，各医家根据临床经验总结本病证型及对应治法，在临证治疗中获得显著疗效。徐筱玮[10]临证中从虚毒瘀辨治，根据上述对LADA病机的阐述，可知其认为本病多为气阴两虚证及瘀毒内阻证，确立以益气养阴、清热解毒、活血化瘀为治疗大法；于世家[7，11]教授根据临床经验，总结出阴虚燥热证、气阴两虚证、肾虚血瘀证、痰浊内阻证、阴阳两虚五大证型，并且认为临床上以阴虚燥热证和气阴两虚证最为常见，以清热生津，益气养阴为其基本治则，配合健脾益气、清热泄火、补肾涩精、活血化瘀、燥湿祛痰等治法，以平和阴阳。刘丽军[8]总结徐吉祥教授临证治法，认为LADA以气阴两虚证和肝郁血瘀证多见，故以扶正祛邪，平调气血为基本治则，以益气滋阴、疏肝补血、活血化瘀为具体治法，使气血和盛，不偏不倚。仝小林[9]院士团队认为中焦郁热证为本病主证，通过“态靶结合”辨证思维，确立以开郁清热合并抑制自身免疫反应为主要治法，确有新意。

由此可见，本病中医辨证分型以“气阴两虚”最为共通，然而各研究者对于病机的不同认识，证型亦复杂多样，因此难以确立统一的临床分型。综上所述，笔者将本病具体证型概括为：阴虚燥热证、气阴两虚证、中焦郁热证、瘀毒内阻证、阴阳两虚证；相应治法为：养阴清热法、益气养阴法、开郁清热法、活血化瘀法、阴阳双补法。然而LADA临床常多种证候合并出现，并易发生传变，内热伤及气阴，日久瘀血内生，因此根据其总体病机及临证表现，应以“清热益气，养阴活血”为基本治疗大法，以“免疫抑制”为辅助治疗手段，在传统辨证下结合态靶辨证思维，预防变证的发生。

中药单药治疗研究

目前关于中药单药治疗LADA的专项研究较少，现有研究多数围绕中药治疗2型糖尿病的疗效及降糖机制展开，包括抑制糖异生、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、减少β细胞凋亡、调节肠道菌群、促GLP-1分泌、调节脂代谢、抗炎等多方面[12-15]。专家共识认为，LADA的胰岛功能、胰岛素敏感性变化及代谢特征对于LADA治疗有指导意义[1]，调节胰岛β细胞功能亦是目前治疗LADA的主要手段，因此以上中药单药的降糖机制亦可应用于LADA的治疗，然而目前尚缺乏相关实验证据，因此仍待发掘。

现有单药研究以雷公藤提取物雷公藤多甙对LADA患者的免疫调节作用为主。众多试验表明，LADA患者存在调节性T细胞抑制功能缺陷，其调节性CD4+、CD25+T细胞减少，不能维持胰岛自身抗原耐受；细胞毒性CD3+、CD8+T细胞增多，胰岛β细胞功能下降，促进病情发展[16-19]。针对此免疫学特性，欧阳玲莉、周智广[20]等人为探讨探讨雷公藤多甙对LADA早期患者胰岛β细胞功能及免疫学指标的影响，以18例患者作为研究对象随机分为两组，试验组用雷公藤多甙（起始剂量1mg·kg-1·d-1，3个月后0.5mg·kg-1·d-1）加口服降糖药，对照组仅口服降糖药，检测对比治疗0、3、6个月时患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、餐后2h C肽、T细胞亚群 （CD3+、CD4+、CD8+）、 ICA，结果显示与对照组相比，雷公藤多甙对于LADA早期患者自身免疫具有抑制作用，并有改善胰岛β细胞功能的趋势。依据此试验，中国专家共识中对于LADA免疫抑制剂使用也提出了可小剂量雷公藤多甙联合治疗[1]。对于雷公藤多甙对胰岛素自身抗体的影响，冯继明[21]等人以60例患者为样本，分为雷公藤多甙组（10mg tid）及口服降糖药组，观察3个月前后空腹C肽、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）和胰岛素抗体（IAA）的变化。结果表明，雷公藤多甙对GAD-Ab具有免疫抑制作用，并有改善胰岛B细胞的趋势。李梅[22]等实验研究表明雷公藤多甙联合罗格列酮治疗LADA具有显著疗效，可改善患者血糖控制情 况及胰岛自身抗体水平，并且其CD3+、CD4+均较治疗前显著降低，CD8+水平均较治疗前显著升高，因此对其细胞免疫功能也具有调节作用。

上述各研究表明雷公藤多甙对LADA具有免疫调节作用，可有效改善胰岛功能，然而关于其剂量、副作用等研究尚未透彻。另外众多中药被证实可应用于2型糖尿病的治疗，具有多靶点作用机制，但可否应用于LADA的治疗仍需要试验数据的支持，具有良好的研究前景。

中药复方治疗研究

总结中药复方、中成药或中西医结合治疗LADA的相关文献可发现，辨证复方主要以清热益气，养阴活血、免疫抑制为主，因此可归纳为以下两大类。

1 清热益气，养阴活血

1.1 中成药 徐筱玮[23-24]等临床研究发现糖胰康（红参、黄芪、黄连、栀子、麦冬、知母、虎杖、红花、丹皮）可有效改善LADA患者胰岛功能，通过对比氧化应激状态指标、血清γ干扰素和白细胞介素的改变发现其可能与抑制体内氧化应激状态、调节细胞免疫等功能有关有关。徐吉祥[8]教授临证依据LADA气阴两虚、肝郁血瘀之病机，自拟消抗丸（柴胡、黄芪、何首乌、菟丝子、益母草、薏苡仁、熟地、当归、白术、赤白芍、香附、秦艽、三棱、莪术等），取其益气养阴活血之功，融扶正与祛邪于一体，结合小剂量胰岛素皮下注射，可显著改善LADA患者临床症状，在改善胰岛素抵抗方面具有独特优势，刘丽军[25]等人通过临床研究亦证实了消抗丸联合胰岛素治疗可改善胰岛β细胞功能并减少胰岛素抵抗。赫萍[26]等为研究糖脉康（黄芪、生地、丹参、赤芍、黄精、牛膝等）对LADA患者胰岛素用量的影响，以64例患者为研究对象随机分为2组，治疗组以糖脉康配合胰岛素治疗，对照组单独应用胰岛素治疗，结果显示25周后治疗组胰岛素的使用剂量显著低于对照组，并且临床症状明显改善，证明糖脉康配合胰岛素治疗可降低胰岛素使用剂量，分析可能与方中药物的免疫调控作用有关。宋郁珍[27]等人基于清热益气法实验研究发现中成药津力达颗粒（人参、黄精、麦冬、地黄、黄连、知母等）可明显缓解LADA患者临床症状，并改善机体的胰岛素抵抗，联合二甲双胍治疗可有效保护胰岛β细胞功能，取得国内领先科技成果水平。

1.2 中药复方 朱立群[28]等人为探讨益气养阴活血中药方（生黄芪、当归、山药、桑白皮、桑叶）结合胰岛素对胰岛功能的改善作用，与单纯胰岛素治疗及磺胺类药物治疗对比，观察治疗前后血糖、糖化血红蛋白及胰岛β细胞功能的变化，结果表明胰岛素加中药治疗优于单纯胰岛素治疗，证明益气养阴活血方与胰岛素协同治疗LADA具有增效作用，王璐[29]通过类似的实验研究亦证明了此观点。于世家[7]临证常以清热益气或益气养阴为主要手段，多用党参、沙参、黄精以益气养阴，玄参、生地黄、麦冬、知母、石膏以滋阴清热，并结合活血化瘀之法，临证疗效可观。

可以发现，黄芪为各方中多数存在的药物之一，现代药理学研究亦证实黄芪可通过多个靶点对血糖产生调节作用[30-32]。由于壮火食气，LADA患者内热日久中气耗伤，因此益气之法治疗LADA是符合其病理变化的，另外众多养阴、活血药物皆针对本病病机所设，临床研究亦证实其有效性，然而对于其降糖、改善胰岛素抵抗的分子机制研究尚少，如是否能激活GLP-1的表达、抑制DPP-4活性、抑制炎性反应等方面仍有较大的科研价值。

2 衷中参西，免疫抑制

吴皓[9]等总结仝小林“态靶辨证”思维在治疗LADA中的临床经验，认为LADA-2的靶方为清热益气之黄连类方，根据热之病位病性不同，可灵活运用黄连解毒汤、三黄泻心汤、半夏泻心汤、干姜黄芩黄连人参汤、大柴胡汤、葛根芩连汤、小陷胸汤等，配伍靶药雷公藤、穿山龙以抑制自身免疫反应，临床取得良好的疗效。Jiaxing Tian[33]等人曾报导了一例中药汤剂成功治疗LADA的临床案例，患者胰岛细胞抗体（ICA）阳性，胰岛素自身抗体（IAA）阳性，因不能承受西药治疗而接受了中药治疗，予以传统中药联汤免疫抑制方（雷公藤、五味子、生甘草、黄芩、黄连、干姜、鸡血藤、炒杜仲）治疗后IAA转阴，继续汤剂治疗2次后患者胰岛素自身抗体皆转为阴性，此案例证实了中药治疗或辅助治疗LADA的可行性。除了上述雷公藤、穿山龙之外，众多中药如白芍、红景天、石斛、土鳖虫等都具有免疫调节作用[34-37]，它们是否可以用于改善LADA患者免疫损害的辅助治疗值得进一步研究。

中医综合护理

祁煜乔[38]等人选取120位LADA患者随机分为两组，探讨综合干预联合中医特色治疗（中药辨证方+足部按摩+耳穴压豆）对其血糖、C肽、胰岛素抵抗、血CD4+、CD8+T细胞的影响，结果表明此疗法可有效改善胰岛素抵抗，调节免疫功能，降低血糖水平。中医综合护理是中医特色疗法之一，临床应用较为广泛，然其具体机制尚未阐明，亦缺乏大样本研究，仍需深入探讨。

总结与展望

LADA在病理特征、免疫性特征、临床特征等方面与传统2型糖尿病的不同决定了临床治疗的差异性，然而目前对于本病的诊断、治疗、分型尚且存在诸多争议。笔者总结国内外中医治疗LADA的文献发现，本病病机与传统消渴病类似而不尽相同，其自身免疫的独特病理因素决定了中医的独特治法。从虚、热、毒、瘀、郁等方面权衡论治，予以益气养阴、清热解毒、活血化瘀、免疫抑制、综合护理等中医治法，可有效降低血糖，改善LADA患者临床症状、胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞，调节免疫反应等。然而众多实验研究皆较为单薄，不能完整的阐述具体的作用机制，亦没有形成完整系统的LADA中医诊疗体系。因此对于本病的中医诊断、鉴别、治疗等方面丞待进一步研究及完善，为中药或中西医结合治疗提供规范的临床标准。