慢性肾脏病微炎症状态及其中医药治疗研究进展*

田海军，郑艳辉，俞燕

1 南京中医药大学 江苏南京 210000

2 南京中医药大学附属南京中医院 江苏南京 210001

慢 性 肾 脏 病（chronic kidney disease，CKD）是指肾脏结构和/或功能至少存在3个月的异常，目前被认为是一个重要的公共卫生问题。最近一项流行病学显示[1]，全球CKD的估计患病率为13.4%（11.7%～15.1%），并且发病率呈现逐年上涨的趋势。CKD是一种不可逆的疾病，其特征是肾功能进行性恶化，最终导致终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）的发生。导致CKD进展的因素主要包括肾实质细胞丢失、脂质代谢紊乱、慢性炎症、氧化应激等，最终导致不可逆转的肾脏纤维化。微炎症状态是一种以单核巨噬细胞系统活化为中心的轻度、缓慢和持续的免疫炎症反应，是由非致病微生物感染引起。主要表现为循环中促炎细胞因子轻度增加，如白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白 介 素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清淀粉样蛋白A、血浆纤维蛋白原和C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等[2]。微炎症状态目前被认为是CKD的标志性特征，是导致CKD患者的全因死亡率的重要原因之一[3]。

微炎症状态对CKD患者的临床影响

1 微炎症状态与心血管并发症

微炎症是导致CKD患者心血管并发症发生的重要危险因素，一项关于CKD患者的研究表明[4]，CKD患者体内CRP、IL-6、细胞间黏附分子-1、血管内皮细胞黏附分子-1等炎症因子的升高与并发心血管疾病有密切关联。参与研究的CKD或ESRD患者的钙评分和IL-6升高与其5年全因和心血管死亡风险相关性较大。微炎症中的促炎细胞因子可改变肾血管系统中内皮细胞和白细胞表面的粘附分子，破坏糖萼层，糖萼层是一种覆盖于血管内皮的带负电荷绒毛样结构，参与调节血管通透性及白细胞粘附和流动，对血管机械剪切作出反应，并抑制血管内凝血，以致内皮屏障功能的变化，从而导致血管损伤，进一步加重心血管并发症[5]。

2 微炎症状态与肾性贫血

微炎症因子可通过多种途径促进CKD患者肾性贫血的发生发展，主要通过抑制骨髓红系增殖、缩短红细胞寿命、导致促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）抵抗、诱导铁调素表达升高，降低机体对铁的利用等途径。最近的研究结果表明[6]，CKD患者体内处于一种炎症增强的微炎症状态，具有高细胞因子活性，可抑制红系祖细胞的产生，使患者对红细胞生成刺激剂反应低下，产生EPO抵抗。研究表明[7]微炎症所产生的多种炎性细胞因子参与肾性贫血，由于IL-6的循环水平较高，铁调素升高，导致铁螯合，铁吸收减少，引起红系骨髓的铁转运缺乏，产生缺铁性红细胞，加重贫血。此外，炎症细胞因子如IL-1和TNF-α也可通过抑制骨髓红系前体细胞影响骨髓造血，加重肾性贫血。

3 微炎症状态与营养不良

当CKD患者的身体处于持续微炎症状态时，脂质和蛋白质的代谢加快，身体的肌肉流失，内脏和血液中的蛋白质含量减少。微炎症所产生的CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子等可以通过抑制胰岛素受体底物-1相关PI3K的活性来增加肌肉蛋白质降解，使静息能量消耗增加，从而导致肌肉损失[8]。此外炎性细胞因子能够通过干扰特定的大脑区域来调节食欲，从而影响进餐的多少、持续时间和频率。还可直接抑制胃酸的分泌及肠蠕动，促进脂肪细胞合成瘦素，瘦素可增加能量消耗并抑制食物摄入[9]。营养摄入减少和高分解代谢会导致患者营养不良，营养不良会进一步降低机体的免疫功能导致微炎症加重，使CKD患者营养状况持续变差，形成恶性循环。

CKD患者微炎症状态产生的相关机制

1 肾功能下降及免疫激活

CKD患者在肾功能受损的情况下，由于抗氧化和抗炎防御机制受损，肾脏更容易成为微炎症的目标。由于肾脏损伤，体内肾脏清除功能下降，对促炎因子的清除降低，导致其水平升高。在一项3430名CKD患者的CRIC研究中[10]发现，随着肾小球滤过率降低，CKD患者体内促炎因子逐渐升高，表明微炎症状态的加重与肾功能下降呈现正相关。另一方面随着CKD患者肾功能下降，体内尿毒症毒素逐渐累积，从而导致免疫通路被激活，激活的免疫系统导致促炎信号通路的激活，引起促炎因子分泌过多，反过来，循环中促炎因子水平升高也会进一步损伤肾脏，导致肾脏清除率降低。其中核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是负责调节先天性和适应性免疫应答的重要转录因子，该通路介导各种促炎细胞因子以及许多趋化因子的转录生成。Samantha White等[11]研究发现，肾损伤后，tPA水平升高，可通过使NF-κB依赖性IP-10和MIP-1α的表达增加、促进巨噬细胞运动、促进巨噬细胞M2至M1表型转化，这3种不同的途径分别激活NF-κB通路，最终导致肾脏微炎症增加。最近一项研究表明[12]，NLRP3炎性小体在先天免疫中起重要作用，参与白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）成熟和释放。这两种细胞因子可激活它们各自存在于肾脏内外细胞上的受体，导致释放其他促炎细胞因子，从而在肾脏和全身建立起微炎症环境。经典的NLRP3-ASC-半胱天冬酶-1-IL-1β-IL-18轴已被证明可通过调节肾坏死性炎症来促进微炎症状态的产生。

2 氧化应激

在CKD患者体内，多种代谢物不能正常排泄，进一步刺激细胞产生氧化应激。氧化应激与微炎症可相互影响，氧化应激可通过促炎氧化脂质、高级氧化蛋白产物和晚期糖基化终产物的形成促进炎症。另外，在促氧化环境中可触发NF-κB促炎通路的激活，NF-κB协调并刺激各种促炎细胞因子和介质的产生，以及白细胞和其他常驻促炎细胞的募集和活化，增强炎症反应。在微炎症状态下，活化的白细胞会产生活性氧、氯和氮，从而加剧和延续氧化应激[13]。Nrf2-Keap1信号通路是机体内重要的抗氧化应激信号通路，可响应各种来源的氧化应激信号，使Keap1-Nrf2复合物被破坏，新合成的Nrf2易位到细胞核，在那里激活了几种抗氧化剂和解毒酶的转录生成。Nrf2的活化可以抑制NF-κB活性，从而减轻微炎症[14]。在经典的5/6肾切除术CKD模型中[15]表明，细胞核中Nrf2含量显著降低，抑制分子Keap1明显升高，提示在CKD中抗氧化机制的调节受损、抗氧化酶下调从而加剧肾脏微炎症及氧化应激。

3 肠道生态失调

在CKD患者中，尿毒素累积、肠水肿、结肠运输时间延长、纤维饮食限制、代谢性酸中毒以及频繁使用抗生素可直接或间接导致生态失调和肠道环境改变，导致肠黏膜炎症、屏障破坏，引起肠道细菌和尿毒症毒素在体内的转移，并进一步促进全身微炎症反应[16-17]。一项关于5/6肾切除术后的小鼠的实验[18]发现，CKD小鼠中的肠道微生物平衡被扰乱，炎症因子IL-6，TNF-α和一氧化氮合酶的表达水平在远端结肠中升高、巨噬细胞浸润在远端结肠中增加，这提示肾功能下降可使远端结肠微生物群失衡，可诱导肠道炎症介质的增加，引起肠道屏障的破坏。Xifan Wang等[19]发现，来自ESRD患者的微生物群可以通过产生过量的苯酚来破坏肠道屏障。随着肠道屏障的预期损伤或破坏，更多的尿毒症毒素、细菌和/或其结构成分（如脂多糖）可以渗透到ESRD患者的循环中，加重肾脏疾病及微炎症状态。

4 透析因素相关

对于长期接受透析滤过的CKD患者，患者抗氧化应激能力降低，体内积累的免疫复合物会激活单核巨噬细胞系统以及其他免疫系统，导致机体长期处于微炎症状态[20]。研究表明[21]对于血液透析患者，比起低通量血液透析，高通量血液透析可用于更好地降低炎症反应。血液透析中患者的血液需与透析液长期接触，但是临床上常用的透析液中的微生物质量和杂质可由于透析过程中存在反滤过机制进入血液，并在血液中释放某些致热源从而促使炎性因子的分泌增加[22]。在临床上，不论是中心静脉导管还是自体动静脉瘘透析，透析患者都存在较高的导管相关的血流感染、通路部位感染以及静脉内瘘血栓形成的风险，这些频繁的感染和血栓事件提供了额外的炎症刺激，导致微炎症进一步加重[23]。

5 脂质代谢异常

CKD可诱导脂质和脂蛋白代谢在体内平衡的紊乱，随着肾功能恶化，甘油三酯（triglyceride，TG）浓度增加，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）浓度下降，而低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水 平保持在正常范围内或略有下降。由于CKD中蛋白质组含量的改变，代谢溶质积累和翻译后修饰将HDL从抗炎分子转化为促炎分子，并增强LDL的促炎特性，从而导致CKD患者体内微炎症的加重[24]。TG浓度增加，易产生脂质的异位积累，脂质的异位积累发生可在所有主要细胞类型中，导致系膜细胞，足细胞和近端小管细胞的结构和功能变化。肾脏内的脂质积累主要通过清道夫受体CD36介导，导致多种炎症途径的激活，包括通过Toll样受体，NLRP3炎症小体和TGF-β信号传导介导的炎症途径[25]。因此脂质代谢异常被认为是CKD微炎症状态产生的原因之一。

中医药治疗CKD微炎症状态的进展

目前临床西医治疗方式主要包括保持健康的生活方式、常规药物治疗、改变透析方式等。西医常规药物治疗主要包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、肾素抑制剂、他汀类药物、抗氧化剂、及维生素D等。对于透析的患者而言，还可以通过改善透析膜生物相容性、提高透析用水和透析液的无菌水平等来减轻患者体内微炎症。然而其治疗效果欠佳，因此如何用中医中药减轻CKD微炎症状态是我们未来需要重点研究的领域。近几年来中医药对CKD微炎症状态影响的临床研究以中药复方、中药成药及外治法为主。对单味中药及提取物、药对的研究以动物及体外细胞实验为主。

1 中医药治疗CKD微炎症状态的动物及细胞实验研究现状。

1.1 单味中药及提取物 魏升等[26]通过大鼠实验发现黄芪、莪术的主要活性成分之一黄芪甲苷、莪术醇可通过提升肾脏损伤模型大鼠的Sirt1的mRNA表达，进而抑制NF-κB、NLRP3的表达，减少炎症因子IL-1β作用的影响，改善模型大鼠24h尿蛋白水平、肾功能及微炎症状态。单娟萍等[27]建立顺铂小鼠肾损伤模型，用冬虫夏草干预后的肾组织中丙二醛明显降低，超氧化物歧化酶活性升高，促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平及凋亡细胞显著减少，提示冬虫夏草可能通过减轻微炎症、降低氧化应激和抑制肾小管上皮细胞的凋亡来实现肾脏保护。刘怡然等[28]对脂多糖诱导的人肾小管上皮细胞损伤和炎症反应模型进行体外培养，结果显示用大黄素干预后可降低NLRP3、IL-1β、IL-18、NGAL、TNF-α的mRNA表达，表明大黄素可以通过抑制NLRP3炎性体的激活来减少脂多糖诱导的肾小管上皮细胞损伤和炎症反应。

1.2 常用药对 Hui Diao等[29]通过动物和细胞实验发现，以黄芪和人参为主要成分的化合物可以在体内和体外抑制Mincle/Syk/NF-κB信号通路，减少促炎性M1巨噬细胞的活化，并通过抑制Mincle来增加抗炎M2巨噬细胞的活化，可通过抑制肾脏炎症来缓解肾损伤。张璇等[30]通过大鼠实验发现生地黄配伍玄参可通过抑制NF-κB的过度激活，来降低MCP-1相关蛋白的表达，来减轻肾脏的微炎症并发挥保护肾脏的作用。Hao Yuand等[31]通过网络药理学和小鼠模型实验验证发现黄芪与当归配伍可通过调节MAPK，PI3K-Akt和TNF等信号通路有效保护肾脏，其治疗效果可归因于抑制炎症方面的作用。

2 中医药治疗CKD微炎症状态的临床研究现状

2.1 中药复方 张正春等[32]对CKD患者进行临床观察发现自拟益肾疏利方（黄芪、党参、菟丝子、杜仲、柴胡、黄芩、枳壳、怀牛膝、丹参、赤芍、 熟大黄、六月雪）联合基础治疗能提高临床总疗效，降低患者体内hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，其疗效机制可能与改善患者微炎症状态有关。朱梦洁等[33]研究发现口服消瘀泄浊饮（黄芪、川牛膝、桃仁、地龙、制军、车前草，由补阳还五汤化裁而来）可降低CKD2～4期患者血清IL-6、白介素-17水平，提高白介素-10的血清含量，提示消瘀泄浊饮可通过提高患者体内抗炎因子水平和降低促炎因子水平来改善其微炎症状态。刘天成等[34]研究发现自拟益肾补脾方（黄芪、党参、菟丝子、白术、制首乌、续断、陈皮、茯苓、山药、大黄、泽兰、赤芍、丹参）可改善肾性贫血临床症状、肾功能相关指标及微炎症状态，提高患者生活质量。张璐芸等[35]研究发现自拟健脾补肾通络方（黄芪、黄精、杜仲、当归、丹参、葛根、川芎、夏枯草、白蒺藜、白芥子、制大黄）可在延缓CKD患者肾功能进展，纠正钙磷代谢紊乱，有效缓解微炎症，以达到缓解临床症状和降低血管钙化发生率的目的。

2.2 中药成药 王敏等[36]发现使用参乌益肾片治疗的CKD4-5期非透析的患者的肾功能进展的速度减慢。患者循环中的TNF-α，IL-6，白细胞诱素-1和白细胞介素-12水平降低，表明参乌益肾片具有减轻微炎症状态，保护或改善肾功能的作用。徐晏玲等[37]通过观察CKD患者的血清钙磷、CRP、PCT水平及肾功能指标，发现尿毒清颗粒能显著纠正CKD3～5期患者钙磷代谢絮乱，改善肾功能，减轻患者的微炎症反应。徐维等[38]对维持性血液透析的老年患者进行临床研究，结果显示前列地尔联合肾康注射液能够改善其微炎症状态，降低血清CRP、TNF-α、IL-6水平和抑制外周血单核细胞的NF-κB表达。其改善微炎症状态的机制可能与抑制单核细胞NF-κB的激活有关。禚丽琴[39]等研究发现金水宝片可提高维持性血液透析患者的血清白蛋白，降低循环中的微炎症因子，改善其微炎症状态及营养状况。

2.3 中药外治法 刘双霞等[40]用中药肾衰灌肠液直肠滴入的方法给药，治疗组治疗后hs-CRP、IL-6、IL-1以及TNF-α的水平相比对照组及治疗前均明显降低，证明中药肾衰灌肠液可有效改善肾功能指标，缓解机体微炎性状态。孙响波等[41]观察CKD2～3期伴微炎症状态的患者发现，双侧足三里、脾肾俞穴位埋线治疗后T淋巴细胞亚群CD3、CD4细胞百分数明显升高，CD8细胞百分数降低，CD4/CD8比值升高，hs-CRP水平降低明显，其治疗机制可能与调节机体免疫，修复肾脏免疫紊乱，达到抑制炎性因子的产生改善患者微炎症状态的目的。黄海平等[42]采用中药经结肠透析治疗的方法可使CKD患者临床症状缓解明显，肠道有益菌增加、有害菌减少，降低了微炎症因子CRP、IL-6、TNF-α的水平，抑制微炎症反应。

小结与展望

随着CKD微炎症产生的相关机制进一步明确，改善CKD患者的微炎症有望成为治疗CKD的一种新的方向。中医药主要通过减少CKD患者体内炎症因子的表达来改善微炎症状态，无论从动物实验、细胞实验、临床观察，还是从内服、外治等多个维度，均取得了一定成效。然而，关于中医药对CKD患者微炎症状态影响的基础研究较少，大多缺乏大规模、可重复的实验研究，诊断治疗和观察指标没有统一标准，也缺乏大样本临床观察的数据支撑。因此将临床研究与细胞及动物实验相结合研究，才能更好的发挥中医药治疗CKD微炎症状态的优势。