基于肠道菌群探讨从脾论治2型糖尿病并骨质疏松症*

王晶，王晓晖，马欢欢，王亚萍

1 甘肃中医药大学 甘肃兰州 730000

2 甘肃省中医院 甘肃兰州 730050

随着老龄人口数量的加剧，糖尿病（diabetes mellitus，DM）和骨质疏松症（osteoporosis，OP）是中老年人群最为多见的两种慢性代谢性疾病，对患者的身体健康及生活质量构成威胁。研究人员发现[1]，DM与OP的发病机制之间有着某种联系，有时侯会同时发生，而有时侯会以因果关系而出现。长期处于高糖状态会对骨骼的微观结构构成破坏，进一步导致OP的发生[2]。流行病学表明[3]，1/2～2/3的DM患者会伴有骨密度降低，同时并发OP者可达到50%以上。糖尿病性骨质疏松症（diabetes osteoporosis，DOP）是以糖尿病为基础，在其生理病理变化过程中发生的以单位体积骨量减少、骨强度降低及骨折风险增加为特点的代谢性骨病，是糖尿病常见的慢性并发症之一[4]，T1DM与T2DM患者骨折风险均增加，其中T2DM患者发生脆性骨折风险增加1.4～1.7倍[5]，骨密度（bonemineral density，BMD）值与T2DM持续的时间和血糖控制程度呈负相关[6]。T2DM患者骨折后更容易发生感染、压疮、伤口愈合缓慢及肺栓塞等意外，而使致残率、致死率明显升高。目前现代医学对于DOP的治疗缺乏标准的方案，临床多以控制血糖配合调节骨代谢药物分开诊治，忽略DM与OP的内在联系，使得疗效不确切，不良反应多等缺陷。肠道菌群失衡会引起各种代谢类疾病，大量研究表明T2DM及OP患者的肠道菌群数量、种类发生改变，而当改善肠道菌群结构，血糖得以控制，骨密度得以增高。而运用健脾法可促进肠道益生菌生长、降低致病菌丰度，还可保护肠黏膜、调节机体免疫力，进而维持肠道菌群的稳态。故本文通过阐明肠道菌群、2型糖尿病性骨质疏松症、脾虚三者关系，以期为临床治疗DOP提供新的思路。

DOP与肠道菌群的相关性

1 T2DM与肠道菌群的相关性

研究发现[7]90%的T2DM患者肠道菌群结构比发生了改变，血糖值的升高影响肠道内有益菌和致病菌的分布。Sushrut[8]等证实，与正常健康人相比，T2DM患者肠道中的有益菌群如丁酸盐生产菌的丰度和分布减少，而拟杆菌属等致病菌比例增加。肠道菌群失调诱发2型糖尿病的机理复杂，尚无统一说法，目前可能的机制有短链脂肪酸（SCFA）说、胆汁酸说、脂代谢紊乱、内毒素说等[9]。除此之外，丙酸咪唑、琥珀酸等肠道微生物的发酵产物也被证明与机体胰岛素抵抗作用相关，进而导致T2DM的发生[10-11]。肠道内微生物的稳态在一定程度上可以控制血糖水平，促进组织对葡萄糖的利用，提高胰岛素敏感性，降低T2DM的发病率。因此，临床可以通过多种途径影响肠道菌群变化，以此治疗2型糖尿病。

2 骨质疏松症与肠道菌群的相关性

机体成骨细胞、破骨细胞及其所处的微环境共同参与骨代谢，肠道微生物成为改变骨矿物质密度的潜在新靶点。KE Scholz-Ahrens等[12]研究结果表明丁酸梭菌、双歧杆菌等肠道益生菌可产生短链脂肪酸，促进钙、磷在肠道内溶解，利于机体对钙的吸收。Sjogren等[13-14]在观察普通小鼠和无菌小鼠骨量的研究中发现，与对照组相比，菌群缺乏组小鼠骨量增加，而体内的CD4+ T细胞、TNF-α和破骨细胞前体细胞（CD4/GR1）的水平相对较低，表明菌群缺乏组的小鼠骨量增加与破骨细胞数量减少相关；随后对无菌小鼠进行肠菌移植，检测其骨髓发现CD4+ T细胞和破骨细胞前体细胞的生成速率增加，而骨量比之前面有所下降，提示无菌小鼠主要是通过抑制破骨细胞形成、减少骨吸收来使体内骨量增加。肠道菌群可通过免疫机制、内分泌、脑肠轴以及代谢产物对宿主产生直接或间接的调控作用，影响机体骨代谢[15]。

3 DOP与肠道菌群的相关性

大量研究结果显示T2DM患者的肠道菌群处于明显失衡状态，与正常人的肠道菌群相比，有益菌的丰度下降，机会致病菌数量增多，促进炎症反应、胰岛素抵抗和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）减少，进一步影响机体骨代谢过程，导致或加重骨质疏松[16]的发生。刘武[17]也通过回顾性研究发现，二甲双胍联合鲑鱼降钙素使DOP患者的骨密度升高，肠道菌群分布发生改变，血清IGF-1分泌水平增加。因此，临床可通过增加肠道益生菌数量，或菌群移植来提高机体骨细胞代谢，增大骨密度从而降低骨质疏松危险，或许可以成为临床治疗DOP的新思路。

从脾论治DOP理论内涵

传统古籍中对“糖尿病性骨质疏松症”病名并未有详细的记载，现代中医医家根据其临床表现将其归于“消渴”并“骨痿”的范畴，为消渴病主要慢性并发症之一[18]，其病位虽在骨骼，但与肝脾肾三脏密切相关，尤以肾为重。肾主骨生髓，肾精充足是人体四肢百骸强健有力的基础，肾虚则筋骨肌肉失于濡养而百病始生。《素问·五脏生成篇》曰：“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。”故骨骼的强健有力源于先天肾精的滋养，同时依赖于后天脾胃正常的气血运化功能。脾和肾在生理上彼此影响，在病理上相互传变，当二者关系失去平衡时可能会导致四肢肌肉筋骨的病变。明·李中梓在《医宗必读》中曰：“肾安则脾愈安也”“脾安则肾愈安也”，也阐明了脾与肾的密切相关性。

《黄帝内经·灵枢》云：“脾脆则善病消瘅易伤”，消渴病机表现为阴虚燥热，而脾虚贯通疾病的始终。当长期饮食不节、过食肥甘厚味而致脾胃升降运化失司，湿浊内阻，日久又可化热。火热怫郁，胃阴被灼，邪火杀谷，腐熟力亢进致消谷善饥，发为消渴。吴以岭院士指出中医“脾”应涵盖现代医学脾和胰腺的结构与功能，脾失健运，水谷精微运化失司而致消渴过程与现代医学认识的[19]T2DM是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而引起血糖异常升高的病理过程尤为相似，故指出[20]消渴病虽以肺、胃、肾而分上、中、下三消，但皆与脾的病理变化有关。《素问·生气通天论》云：“是故谨和五味，则骨正筋柔； 气血以流，腠理以密，如是则骨气以精”，《太阴阳明论》云 ：“脾病不能为胃行其津液，不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”骨骼强健有力离不开脾胃的正常运化。《脾胃论·脾胃胜衰论》写到：“脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，足为骨蚀，令人骨髓空虚”。一方面脾主四肢，化生气血精津而荣养骨骼，若脾胃纳运失常，气血生化乏源，血不化精，精不化髓，髓不养骨而致骨骼脆弱无力，导致骨痿。另一方面脾虚则气血无力运行，日久产生瘀血、痰浊等病理产物痹阻经脉，加重骨痿，故骨痿与肾水脾土病变密切相关。《素问·痿论篇》中提出的“治痿独取阳明”理论同样也为通过脾胃角度治疗DOP提供理论依据。研究表明[21]脾虚会通过影响微量元素吸收、线粒体功能和胰岛素样生长因子1的表达而对骨质疏松的发生产生影响。

现代医家越来越重视补益脾胃在DOP发生发展中的重要性，在临床治疗中多以补肾益精、健脾益气为主要治则，取得了良好疗效。王斌等[22]使用补肾健脾活血汤联合阿仑膦酸钠对86例DOP患者进行了16周治疗，与对照组43例DOP患者相比，治疗组DOP患者FPG、2hPG 和 HbA1c水平显著降低，血清钙及 BMD显著增高，得出补肾健脾活血汤联合阿仑膦酸钠治疗 DOP具有较高的疗效及安全性，两者不仅能提高其骨密度，同时还能改善患者临床症状。姜德友教授研制的肾消康浓缩丸以补肾健脾为主，通过动物实验证明[23]其可增加骨小梁数目，减少骨小梁断端，改善骨小梁细薄脆弱的病理状态，是治疗DOP 的有效药物。研究人员通过数据挖掘技术和关联规则分析255味中药治疗DOP的用药规律，发现以甘味为主的补肾健脾活血中药在临床中使用频率较高[24]。健脾益气类药中药能够激活2型糖尿病小鼠骨骼肌中AMPK信号通路，上调葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）含量、增加丙二酰辅酶A脱羧酶（MLYCD），从而改善胰岛素抵抗情况[25]。

脾与肠道菌群的相关性

1 脾主运化与肠道菌群的消化功能

《济生方·呕吐论治》云：“盖胃受水谷，脾主运化，生血生气，以充四体者也，”首次提出脾主运化的概念。李东垣在《脾胃论》中记载道“饮食入胃，而精气先输脾归肺，上行春夏之令以滋养周身，乃清气为天者也。升已而下输膀胱，行秋冬之令，为传化糟粕转味而出，乃浊阴为地者也”。说明饮食物的消化吸收和津液等精微物质的输布离不开脾的运化功能。脾气健运，则精、气、血、津液充盛，水谷精微物质得以内布五脏六腑而外达四肢百骸，为人体活动提供基本的物质支持，称为“脾为气血生化之源”。与之相似，肠道菌群含有多种细菌，如乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌等，可合成多种维生素，促进食物的消化，加快肠道蠕动，分解有害物质，产生对身体有益的营养素和代谢产物[26]。

2 “脾为之卫”与肠道菌群的免疫功能

《难经》云：“脾者，中州也，其平和不可得见，衰乃见耳。”脾胃功能健旺，机体正气得以滋养，抵御病邪能力随之增强。研究表明[27]脾虚证与机体的免疫反应紧密联系，包括特异性免疫应答和非特异性免疫应答。脾胃为“后天之本”，脾胃功能健旺也为后天的获得性免疫奠定一定基础。研究表明[28]肠道菌群具有驱动机体免疫系统发育成熟，协助机体对抗感染，维持免疫稳态等作用，也是维持肠道黏膜发挥免疫屏障作用的必要条件之一。正常状态下肠道内微生物与宿主和谐共存，肠道黏膜发挥保护作用，若肠黏膜受损，肠道内炎症因子增多，导致肠道微生态失衡。肠道菌群发生紊乱，NF-κB、环氧合酶2、前列腺素等相关信号通路被持续激活，通过多种途径释放促炎因子，诱导炎症的发生[29]，形成恶性循环。

3 “中央土以灌四傍”与肠道菌群的调节机制

《素问·玉机真脏论篇》云“脾为孤脏，中央土以灌四傍”，脾胃为气机升降之枢纽，阴阳变化之关键，是人体脏腑“稳态”调控的枢纽中心。中医认为气机升降运动正常人体脏腑气血津液功能才能得以正常发挥，机体处于动态平衡中，这与机体维持正常的生命活动离不开肠道菌群的动态微观生态平衡有许多相似之处[30]。肠道菌群还可通过宿主-菌群代谢、信号传导、免疫-炎症轴产物直接或间接调节远端器官。多项研究表明，肠道菌群对抑郁症患者的5-HT、GABA、DA等神经递质有着明显调节作用[31]。闫玉琴[32]基于肺肠轴理论，通过临床观察发现益气通腑中药灌肠治疗老年AECOPD疗效确切。

小 结

“消渴并骨痿”病位虽在骨，但脾肾与之关系密切，脾虚更是贯穿疾病的始终。肌肉所主在阳明，脾胃关系最为密切，脾虚则阳明胃失常，气血阴阳不相顺接，血无以化精，精无以化髓，髓无以充导致肌肉萎缩、身体消瘦，发为DOP。就现代医学而言，肠道菌群紊乱也会导致DOP的发生，而通过补充益生菌或菌群移植能够调节肠道菌群分布，调节胆汁酸代谢/短链脂肪酸代谢，改善机体骨代谢，降低发生骨质疏松风险。中医理论中“脾”的功能特性与肠道菌群在机体中的作用有诸多相似之处，健脾类中药复方可以提高肠道内益生菌比例。肠道菌群紊乱可能是中医脾虚证重要的生物学基础。基于肠道菌群、2型糖尿病并骨质疏松症与脾之间的联系，以中医理论为依据，从肠道菌群的角度出发，以期为临床从脾论治2型糖尿病并骨质疏松症提供新思路。