胸部恶性肿瘤患者放射性心脏损伤特征及超声心动图评估价值

赵子琪，白 璐，韩若凌

(河北医科大学第四医院 超声科，河北 石家庄 050011)

放射治疗(放疗)是胸部恶性肿瘤的主要治疗手段之一。在食管癌、肺癌、乳腺癌、纵隔肿瘤等胸部恶性肿瘤放疗的过程中，心脏会受到一定剂量的照射，产生不同程度的损伤，造成放射性心脏损伤(radiation induced heart disease，RIHD)。同时，RIHD是肿瘤患者死亡的重要原因之一。电离辐射对心脏产生的影响可在短期内出现，也可以潜伏10年以上，包括致死性心脏损害和亚临床心脏损伤。一项随机对照研究显示，胸部恶性肿瘤放疗后心脏损害发生率是未进行放疗患者的1.2～3.5倍[1]。本文通过对RIHD的发生机制、常见类型、超声心动图对RIHD的评估价值及RIHD的防治进行综述，旨在为RIHD的诊治提供依据。

1 RIHD的发生机制

辐射会导致心脏大血管及周围毛细血管内皮细胞功能障碍，主要表现为内皮细胞受损，导致内皮细胞增殖、肿胀、变性等。心肌细胞及血管内皮细胞对损伤的易感时间为上午6时至12时，心肌梗死高发时间为上午10时，在此时间段放疗患者的心脏损害可能会更加严重[2]。放疗促进机体产生前列环素、血栓烷素、白细胞三烯等花生四烯酸样物质，研究显示，放疗后数月趋化血小板的血栓烷素A2(thromboxane A2, TXA2)水平持续升高，促进微血栓形成[3]。放疗过程中，花生四烯酸样物质水平的升高促进心脏大血管内斑块形成，加速动脉粥样硬化进程，在毛细血管内形成微血栓，也可促进间质纤维化。

2 RIHD常见类型

2.1冠状动脉病变 放疗引起的冠状动脉疾病与辐射剂量相关，胸部放射剂量高于30 Gy可能对心血管系统产生不良影响[4]。Correa等[5]通过进行回顾性研究发现，接受左侧胸部放疗患者的心电图运动负荷试验阳性率达59%，高于接受右侧胸部放疗的患者。放疗引起的冠状动脉损伤常累及左冠状动脉主干，也可见于右冠状动脉开口及左前降支。Evans等[6]对50例左侧乳腺癌患者进行队列研究，结果显示，心脏接受辐射剂量与左前降支接受辐射剂量存在显著的相关性，心脏平均接受辐射剂量每增加1 Gy，左前降支平均接受辐射剂量增加4.82 Gy。RIHD的动脉粥样硬化斑块与自发斑块形成机制相似，但斑块纤维成分较多，脂质成分较少。孙建等[7]对393例冠心病患者进行对照研究发现，其中有放疗史的乳腺癌患者左前降支中远端、右冠状动脉近端损伤占比及Gensini评分均高于对照组。

2.2心肌损伤 心肌细胞由于具有不分裂的特性，被普遍认为有较强的抗辐射能力。RIHD潜伏期不一，最多可达10余年，早期多无明显的临床症状，超声心动图可见节段性室壁运动异常。无症状患者心肌灌注缺损与辐射量有关，限制性心肌损伤好发于接受大剂量放疗(>60 Gy)的患者，舒张性心肌损伤好发于同时接受放化疗的患者[8]。高剂量辐射可能导致斑块的破裂及血栓的形成，最终可导致缺血性心肌病。心肌组织受辐射损伤，产生氧化应激、炎症，基因过度表达，导致纤维化，多见于RIHD终末期，发生率为20%～80%[9-10]。

2.3瓣膜疾病 胸部恶性肿瘤的放疗可以直接损伤瓣膜系统，包括瓣环、瓣叶、腱索及乳头肌。瓣膜损害主要局限于基底部和瓣环，较少累及瓣尖。RIHD的特征性损伤是二尖瓣前叶与主动脉瓣根部交界处的钙化[11]。对胸部外科手术后RIHD患者的回顾性研究显示，主动脉瓣根部和二尖瓣前叶结合处厚度大于6 mm的患者病死率明显增高，该处钙化、增厚是患者预后的独立预测因素[12-13]。胸部恶性肿瘤放疗后，RIHD患者主动脉瓣返流的发病率随时间增加，放疗后10年发病率为4%，放疗后20年发病率增加至60%[14]。

2.4心包疾病 放射性心包炎是放疗后最早出现的心血管系统疾病，急性心包炎可出现在胸部恶性肿瘤的放疗过程中，亚急性心包炎可在放疗几周后出现并伴随心包积液。心包炎多呈自限性，10%～20%的心包炎可在放疗后数年发展为慢性或缩窄性心包炎，缩窄性心包炎与亚急性期心包积液的出现有关[15]。欧洲心血管影像协会和美国超声心动图学会的报告显示，随着放疗新技术的应用，胸部恶性肿瘤放疗导致的心包炎发病率由20%降至2.5%[15]。心脏被视为放疗中最典型的存在剂量限制性的器官之一，对不同放疗剂量进行多变量分析提示，放射剂量大于30 Gy与心包渗出有关[16]。受解剖位置影响，壁层心包接受辐射剂量多于脏层心包更容易受损。

2.5传导系统功能障碍 放疗后心脏传导系统功能障碍发生率约为5%，包括房室传导阻滞、病态窦房结综合征、心房颤动、室性心动过速等，解剖结果显示，放疗患者传导系统纤维化明显[17-18]。右束支由于位于右心室心内膜下方，受辐射较多，传导阻滞发生率高于左束支[19]。

3 超声心动图对RIHD的评估价值

3.1二维超声心动图

3.1.1左心功能 左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)是最常用的检测左心室收缩功能的指标。M型超声心动图测量LVEF时只考虑了前间隔和左室后壁，由于某些抗肿瘤治疗引起的冠心病可能是局部的，美国超声心动图学会和欧洲心血管影像协会共识[20]推荐选择二维超声心动图改良双平面辛普森法测量LVEF，并提出二维超声心动图心脏损伤参考值为LVEF<53%或与基线值相比下降幅度>10%。

3.1.2右心功能 美国超声心动图学会[21]推荐使用右心室面积变化率评价右心功能。根据右心室收缩末期面积和舒张末期面积可以得到右心室面积变化率，右心室面积变化率与磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)测量的右心室射血分数(right ventricular ejection fraction, RVEF)有很好的相关性(r=0.80)[22]。右心室功能障碍的定义是超声心动图检查时右心室面积变化率<35%，并进一步分为轻度(25%≤右心室面积变化率<35%)和中重度(右心室面积变化率<25%)[23]。三尖瓣环收缩期位移也可以评价RIHD患者右心的收缩功能。Shah等[24]通过监测房室平面位移 (AVPD) 对7例接受右冠状动脉近端球囊扩张术患者右心功能进行评价，得出三尖瓣环收缩期位移下降(反映右心室纵向缩短减少)可以作为右心室收缩功能减低的标志。有研究指出，三尖瓣环收缩期位移<16 mm、右心室面积变化率<35%、右心室整体纵向应变(right ventricular global longitudinal strain, RVGLS)>-20%均可提示右心室收缩功能受损[25]。

3.2负荷超声心动图(stress echocardiography，SE) SE已升级为ABCDE方案[26]：步骤A，节段性室壁运动异常；步骤B，B线；步骤C，左心室收缩功能储备；步骤D，基于多普勒的冠状动脉左前降支血流速度储备；步骤E，基于心电图的心率储备。ABCDE-SE可有效预测慢性冠状动脉综合征患者的生存率。Heidenreich等[27]对294例接受纵隔放疗的无症状霍奇金淋巴瘤患者进行了负荷实验，包括SE，负荷心肌核素显像及负荷心电图，18.4%出现负荷诱导的缺血症状(室壁运动异常、灌注异常或ST段改变)，其中超声心动图监测到的室壁运动异常达5%；在近6.5年的随访过程中发生心血管事件23例，其中10例出现急性心肌梗死(死亡2例)。负荷试验可发现RIHD中早期无症状的急性心肌梗死或心源性猝死，以早期干预，减少不良事件的发生。

3.3心脏超声造影 心脏超声造影作为一种超声新技术，可以增加二维超声心动图测量的准确性。心脏超声造影包括心肌声学造影技术，左心声学造影技术以及右心声学造影技术。王佳玉等[28]招募119例接受抗肿瘤治疗的患者进行常规心脏超声心动图检查，其中78例图像质量较差，由两名检查者使用双平面辛普森法及三维全容积法分别测量LVEF，两位检查者测得的LVEF差异有统计学意义(P<0.01)，进行心脏超声造影后，对于图像欠佳的患者，无论采用双平面辛普森法还是三维全容积法，两位检查者测量的LVEF差异均无统计学意义，提示心脏超声造影可以有效提高图像质量差的肿瘤患者双平面辛普森法测量LVEF的可重复性。

3.4实时三维超声心动图(real-time three-dimensional echocardiography, RT-3DE) RT-3DE可以克服传统二维超声心动图低估心脏容积的局限性。刘瑞[29]使用二维超声心动图及RT-3DE测量60例乳腺癌患者的LVEF、左心房收缩末期容积、左心房舒张末期容积、左心房主动收缩前容积等参数，研究发现，患者放疗前后LVEF差异无统计学意义(P>0.05)，左心房收缩末期容积、左心房舒张末期容积、左心房主动收缩前容积均较放疗前增高，提示左心舒张功能受损，心房排空能力下降。三维超声心动图可以早期发现肿瘤患者治疗过程中心功能减低，较二维超声敏感性高。

3.5多普勒成像技术

3.5.1反映心室功能指标 心室整体收缩功能可以通过二、三尖瓣环收缩期运动速度(s’)评价；心室整体舒张功能可以通过测量二、三尖瓣环舒张早期运动速度(e’)，二、三尖瓣环舒张晚期运动速度(a’)，二尖瓣舒张早期血流峰值(E峰)与e’比值(E/e’)来进行评价。杨菲等[30]回顾性分析了40例首次进行胸部放疗的患者，与基线比较，放疗后s’、e’、 e’/a’降低，E/e’升高，差异有统计学意义(均P<0.05)。常规超声参数二尖瓣舒张早期前向血流速度、二尖瓣舒张晚期前向血流频谱等放疗前后差异无统计学意义(均P>0.05)。组织多普勒超声心动图通过测量室壁心肌的运动速度定量反映局部心肌及心脏整体的收缩和舒张功能，较常规超声心动图监测早期RIHD更为敏感，但组织多普勒超声心动图存在受图像质量影响、只能评价心脏的纵向运动、有角度依赖性等局限性。

3.5.2心肌做功指数 心肌做功指数是一种综合评估心脏收缩和舒张功能的指数，可以由脉冲多普勒或组织多普勒超声心动图测得，等于心室等容收缩时间和等容舒张时间之和与射血时间的比值。心肌做功指数对负荷的依赖性小，不受心脏形状影响。脉冲多普勒超声心动图测量左心室心肌做功指数时需要分别测量主动脉瓣和二尖瓣瓣口血流频谱，所得数据不在同一个心动周期；而组织多普勒超声心动图可以保证心动周期的一致。章鸣等[31]分别使用脉冲多普勒及组织多普勒超声心动图对59例健康受试者右心室心肌做功指数进行测量，发现脉冲多普勒与组织多普勒超声心动图测得心肌做功指数(0.40±0.09 vs 0.38±0.10)呈正相关(r=0.86，P<0.01)，心率出现生理性波动时，与脉冲多普勒超声心动图相比，组织多普勒超声心动图测得的心肌做功指数也能可靠地评价心脏功能。

心肌做功指数包含收缩参数，可反映当前左心室收缩功能的变化，与射血分数成反比。毕亮亮[32]对72例乳腺癌患者进行随访，第6个疗程化疗结束后心肌做功指数、等容舒张时间与射血时间比值明显增高，与基线比较差异有统计学意义(P<0.01)，LVEF处于正常范围且与基线相比差异无统计学意义(P>0.05)。心肌做功指数对于预测早期RIHD的敏感度高于LVEF。

李越等[33]指出，评价心脏功能是否异常时，心肌做功指数的敏感度为76%，特异度为97%，其中心肌做功指数与心室等容收缩时间与射血时间比值相关性较高，而与射血时间呈低中度负性相关。心肌做功指数可以综合评估心脏功能，但是出现心功能下降时，心肌做功指数难以区分舒张功能障碍及收缩功能障碍，可以结合心室等容收缩时间与射血时间比值及等容舒张时间与射血时间比值等参数进行整体分析。

3.6二维斑点追踪成像(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI) 2D-STI消除了组织多普勒超声心动图对声束角度的依赖，受心脏运动的干扰较小，是一种比较前沿的心功能评价技术。

美国临床肿瘤学会[34]指出在癌症治疗期间最广泛用于监测心脏毒性的参数之一是整体纵向应变(global longitudinal strain, GLS)，患者接受抗肿瘤治疗后GLS下降，即绝对值<19%，或GLS减小幅度大于11%均可预测心脏毒性。Tuohinen等[35]对60例左侧乳腺癌患者放疗前后进行的前瞻性研究显示，左侧乳腺癌患者放疗后左心室GLS从(-18.3±3.1)%降至(-17.2±3.3)%(P=0.003)，常规超声心动图LVEF的测量值无明显变化(P=0.810)。由于LVEF下降多出现于RIHD晚期，所以对于检测早期亚临床损害不敏感。李潜等[36]对36例左侧乳腺癌保乳术后并进行放疗的患者进行超声心动图检查，分别于放疗前1周、放疗后1周及半年进行检查，与基线相比放疗后1周左心室GLS绝对值下降12.1%、放疗后半年左心室GLS绝对值下降21.0%，差异有统计学意义(均P<0.05)。GLS可以检测放疗后心脏的亚临床损伤，放疗后GLS与放疗前相比下降10%～15%，即使LVEF仍在正常范围内，也可认定发生了早期心脏损伤[37]。

2D-STI技术对于评价左心房的形态及功能也有一定辅助诊断价值。王亚男等[38]对62例心房颤动患者进行检查，测量左心房最大、最小容积、左心房排空分数、左心房容积指数等指标，并脱机分析左心房存储应变、通道应变及收缩应变，与对照组相比，左心房存储应变、通道应变降低(均P<0.05)。

右心室在冠状面上呈三角形，在横切面上呈新月形，与呈椭圆形的左心室相比，评估右心室功能要困难得多。右心室由前壁、下壁和游离壁组成，各壁由基底段、中间段和心尖段组成。由于室间隔对左右心室的收缩功能均有影响，可以使用右室游离壁的应变来评价右心功能。Ahmed等[39]分别用常规二维超声心动图、组织多普勒超声心动图和2D-STI来评价右心室功能，在评价右心室功能的各项参数中，只有右室游离壁长轴应变低于对照组(-14.2±4.6 vs -17.7±4.2，P=0.026)，受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线显示，右室游离壁长轴应变对右心室心肌梗死的判别能力最强(AUC=0.7，P=0.020，95%CI0.53～0.78)。右室游离壁长轴应变≤-20.5%作为诊断右心室心肌梗死的临界值，敏感度为88%，特异度为33%。右室游离壁长轴应变是预测放疗后心肌梗死等右心室功能障碍的可靠指标。余琳等[40]对46例应用免疫治疗的肿瘤患者进行随访，治疗后RVGLS[(-15.76±3.27)% vs (-18.43±4.75)%,P=0.003]以及右心室流出道纵向应变[(-11.83±3.74)% vs (-15.18±5.60)%,P=0.000)]较治疗前减小，2D-STI技术对于右心室的早期变化可以进行良好的监测。

3.7三维斑点追踪成像(three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI) 3D-STI将2D-STI与实时三维超声结合，能跟踪斑点的空间运动，有效地减少了评估所需的时间，可以对RIHD患者进行更可靠和全面的评估。Iwahashi等[41]对239例接受经皮冠状动脉成形术(percutaneous coronary intervention，PCI)的心肌梗死患者分别使用2D-STI和3D-STI超声心动图监测GLS，多变量分析显示，3D-GLS是左心室重构(OR=1.437，95%CI: 1.047～2.257，P=0.02)、心血管不良事件(OR=1.443，95%CI: 1.240～1.743，P<0.01)和心源性死亡(OR=1.596，95%CI: 1.17～1.56，P<0.01)的最强预测因子。左室整体面积应变(global area strain，3D-GAS)、左室整体周向应变(global circumferential strain，3D-GCS)也是RIHD预后的预测因子之一。Miyoshi等[42]招募了50例射血分数保留的肿瘤患者，与对照组相比，实验组3D-GLS差异无统计学意义，而3D-GAS和3D-GCS减低。3D-STI可以监测肿瘤相关性心功能损伤，有助于预测RIHD患者左心功能减低。

4 RIHD的防治

放疗时心脏的照射剂量、辐射体积与RIHD有关，避免RIHD的一种重要方法是减少心脏接受的辐射量。调强放疗、容积旋转调强放疗、质子调强放疗等放疗新技术可有效增强靶区适形性，保证靶区组织剂量并减少毒性。质子调强放疗是一种先进的粒子治疗方式，Mast等[43]对20例乳腺癌患者制定并实行了4种放疗计划，结果显示，无论是在屏气还是自由呼吸状态下，质子调强放疗都可降低心脏及左前降支区域的辐射剂量。

长期监测及早期诊断可有效减少RIHD的发生。随着抗肿瘤治疗结束与开始进行心肌保护治疗时间间隔的增加，心肌保护应答率逐渐降低，6个月后LVEF难以完全恢复[44]。及早发现心脏功能障碍并迅速开始心肌保护治疗有利于LVEF的恢复和减少心脏不良事件的发生。《抗肿瘤治疗心血管损害超声心动图检查专家共识》[45]建议：抗肿瘤治疗前需进行常规超声心动图和心肌应变检查，明确患者是否有冠心病、瓣膜疾病等危险因素，并作为随访过程中的自身对照。放疗过程中动态观察亚临床心脏损害，及时调整放疗方案，并在放疗后10～15年定期接受超声心动图检查进行长期随访。

综上，在胸部恶性肿瘤患者并发RIHD心功能评估过程中，应使用同一测量方法、同一设备，由同一检查者进行随访。放疗后出现节段性室壁运动异常时，可以使用双平面辛普森法计算LVEF，也可以使用RT-3DE对心室容积进行自动测量。患者放疗后图像出现质量变差，可结合心脏超声造影以更好地观察室壁运动及内膜情况。胸部恶性肿瘤患者放疗后发生心肌损害、心功能异常、并发高血压等疾病时，2D-STI或3D-STI结合17节段牛眼图可以测量各节段及整体纵向应变参数，对心脏进行较为全面、准确地评估。