白酒对机体局部水平影响的研究

马露娟，程 敏，2，康颖倩，3

（1.贵州医科大学基础医学院微生物学教研室，贵州贵阳 550025；2.贵州省微生物与人类健康关系研究人才基地&贵州省普通高校病原生物学特色重点实验室，贵州贵阳 550025；3.贵州医科大学环境污染与疾病监控教育部重点实验室，贵州贵阳 550025）

白酒是世界上最著名的天然发酵食品之一，饮用白酒与机体健康的关系也一直是关注的热点、争论的焦点。目前，大量的研究表明白酒中的某些活性物质对人体健康能起到一定作用。

白酒中的微量成分超过2000 种，除氨基酸、矿物质和维生素外，还有很多成分对人体健康有益，如酚类、酸类、吡嗪类、含硫化合物、萜烯类、酯类、呋喃类、肽类等成分[1]，具有促进乙醇代谢，提高饮后舒适度，抑菌和杀菌，抗氧化，抗炎，抗癌，预防和治疗心血管疾病，保肝和护肝等功效[2-8]。石亚林等[9]研究了5 种不同香型(浓香、清香、酱香、芝麻香和老白干型)白酒的体外抗氧化能力。此外，有研究指出酚类化合物是白酒具有抗氧化活性的主要物质。实际上，酚类化合物不仅是白酒中重要的风味物质,更是一类具有生理活性的功能成分，研究显示，4-甲基愈创木酚、苯酚、4-甲基苯酚、4-乙基苯酚、4-乙基愈创木酚和香兰素均具有良好的自由基清除能力[10]，被认为是白酒中的健康成分。基于此，赵东瑞等[11]利用气相色谱-质谱、选择离子扫描技术对103 种白酒样品中常见的6 种酚类物质进行定量分析,并考察这6 种酚类物质在不同香型白酒中的含量情况，结果显示，这6 种酚类物质在白酒中含量均较高。在学者Wu Jun[12]的研究中表明，白酒与普通食用酒精相比能够降低大鼠和小鼠肝脏中的丙二醛水平，提高肝脏中还原型谷胱甘肽的水平，这表明白酒对脂质过氧化具有抑制作用，并且具有细胞保护作用。

图1 白酒的保健作用

目前，越来越多的研究人员提出，适度饮酒可以通过多种方式使健康的成年人受益。例如：适度饮酒可降低心血管疾病[13]和糖尿病[14]的风险，并可能对缺血性中风[15]和骨质疏松症[16]具有保护作用。流行病学研究报告称：低或中等浓度的乙醇可减轻阿尔茨海默症中β-淀粉样蛋白引起的损伤，使阿尔茨海默症的患病率降低[17]。虽然目前已有很多研究报道了饮用白酒对确切疾病的影响及相关的作用机制，但是对于白酒中确切影响健康的活性物质的系统分离鉴定研究较为缺乏。近日，有研究在系统水平上解释了白酒中活性化合物的复杂作用机理，其结果显示：白酒中的活性化合物对心血管疾病33 个相关靶标具有令人满意的药理作用，通过调节这些靶蛋白还可能有益于增强免疫功能以改善健康状况，减轻炎症发生的风险。此外，其中还存在与阿尔茨海默病相关的蛋白，例如乙酰胆碱酯酶，组织蛋白酶D，胆碱酯酶以及一些相关的受体，它们可能通过复杂的蛋白质相互作用网络调节神经系统，为预防或治疗神经系统功能障碍，尤其是阿尔茨海默病提供了启示[18]。这些化合物的分离对白酒保健功能的研究有了一定量的积累，但是关于分离出来的有关活性化合物作用机制仍需要进一步的讨论和研究。目前有大量研究从酱香型白酒中分离出具体的活性物质并探讨其作用，在罗强等[19]的研究中表明，酱香型白酒中吡嗪类物质能逆转由幽门螺杆菌代谢物诱发的细胞活性降低，同时显著降低白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、炎症因子的分泌，促进白细胞介素-4(Interleukin-4,IL-4）的表达，减弱幽门螺杆菌代谢物对NF-κB、MAPK 信号通路的影响，具有一定的抗炎活性；赵东瑞等[20-21]的研究也表明白酒中单酚类物质能通过Nrf2/HO-1 信号通路和AMPK/SIRT 信号通路的表达，抑制NF-κB 信号通路的表达，进而抑制炎症因子和炎症体的表达，最终起到抗炎作用。近日，有学者对葡萄酒、白酒中的氨基甲酸乙酯（Ethyl Carbamate,EC）的含量进行了分析，结果显示，相较于葡萄酒，白酒中所含的EC含量较低[22]。在2007年，国际癌症研究机构将氨基甲酸乙酯评估为“可能对人类致癌”，这也提示我们，仅从氨基甲酸乙酯摄入导致癌症发生的风险这一方面而言，与其他酒相比，摄入等量白酒在癌症发生方面有更小的风险。

在上述的研究中，白酒所有保健作用的发挥均建立在适量的基础上，那么适量是多少量呢？《中国居民膳食指南》[23]提出，成年男性一天饮用酒的酒精量不超过25 g，成年女性一天饮用酒的酒精量不超过15 g，孕妇和儿童青少年应忌酒。然而在2018年8 月,国际顶尖医学期刊《柳叶刀》发表的一项大型研究，对全球195 个国家和地区的酒精使用负担的分析指出,酒是全球15 至49 岁男性和女性患病和早逝的主要风险因素,全球近十分之一人口的死亡是饮酒所致，对健康危害最小的饮酒量就是完全不饮酒[24]。2021 年，The Lancet Oncology[25]发表研究，评估了2020 年全球归因于饮酒的新增癌症数据，再次警示，即使是较低的饮酒量（每天≤10 g 酒摄入）也存在明显的致癌风险。牛津大学研究员Anya Topiwala[26]的研究中则指出摄入任何类型的酒都比不喝酒的情况更糟。事实上，上述白酒对人体的保健作用均局限于人体某一器官或躯体疾病的研究，关于饮用白酒是否会对人体的整体健康水平产生影响并未作出回答。因此在本综述中，我们也将致力于局部水平，阐述饮用白酒对机体局部水平的影响。

1 白酒对机体肝肾功能的影响

长期饮酒是器官组织损伤重要风险因素，白酒经口入胃后，在胃肠道通过生物膜进入血液循环，迅速地在各组织器官进行代谢。经胃肠道吸收的酒精约90 %在肝脏代谢，因此对肝脏的影响最为明显[27]。迄今为止，试图将酒精使用障碍与肾脏疾病联系起来的流行病学研究尚无定论，而且几乎没有实验证据将饮酒与肾损伤直接联系起来。然而，主要在其他器官和组织中进行的研究表明饮酒会对肾脏产生相应的影响[28]。目前大量的研究表明适量饮用白酒对肝肾功能可能存在积极影响。在何迅等[29]的研究中显示，短期适量摄入白酒后，SD大鼠肝肾功能未见明显损伤，但对其肝脏基因表达有显著调控，在吴天祥等[30]的实验中则显示适量摄入不同年份的白酒都不会导致肝脏功能的明显损伤，程明亮等[31]通过体外细胞培养，初步认为白酒能一定程度上延缓肝纤维化，对此现象也有研究显示[32]，白酒诱导肝内金属硫蛋白含量增加，抑制肝星状细胞的活化和胶原蛋白的合成，可能是干扰肝纤维化进程的重要机制。显然，在很多人眼里这是一个有悖于科学常识的现象，在上述学者的研究中也未对白酒对肝肾无明显损伤这一现象做出解释。根据现有的酒精导致肝脏损伤的机制我们不难看出，肝脏是负责代谢乙醇的主要器官，乙醇的肝脏代谢通过氧化途径进行，该途径的最终产物是乙醛、乙酸盐和高水平的NADH[33]。乙醛通过直接引发炎症、细胞外基质重塑和纤维化来损害肝脏[34]，它与蛋白质和DNA 共价结合，导致在肝细胞中产生免疫原性加合物（即丙二醛）[35]，最后，乙醛刺激肝星状细胞中的转化生长因子(TGF)-β信号传导，获得促纤维化和促炎特征[36]。然而在上述的介绍中我们可以明显看出白酒中的许多活性成分具有抗氧化、抗炎作用。学者Liu 等[37]的研究中指出中国白酒中分离出的风味物质高呋喃醇（HOMO）可通过靶向MAPK 并调节应激反应基因（如DAF-16）的表达来上调线虫的应激抗性，从而恢复HepG2 细胞的氧化还原状态，减少其氧化损伤。Wu Jun[12]的研究更是直接表明，白酒与普通食用酒精相比能够降低大鼠和小鼠肝脏中的丙二醛水平。那么是否是由于这些活性物质直接作用于酒精代谢通路导致白酒对肝脏损伤较小，这需要进一步的证实研究。目前关于饮酒导致肾脏损伤的机制研究中也提出肾脏损伤是因为活性氧的产生增加引起氧化应激，导致过量的自由基产生，进而引发组织损伤并增加炎症。这样的损伤机制无疑也完美解释了适量饮用白酒不会对肾脏造成明显的损伤。当然，这样的解释是具有局限性的，抛开动物模型本身存在的差异，这样的保护功能能否在人体身上得到较好的验证尚需进一步的证实。此外，也有研究指出肠道和肝脏之间的通信双向工作[38-40]。一旦肠道菌群进入血液循环，肝细胞的免疫受体就可以识别这些模式，导致炎症级联反应的激活，从而在肝病过程中导致纤维化和肝硬化[41]。在下面的综述中我们也提到优质白酒的摄入对肠道菌群产生的影响较小，甚至有产生有益作用的趋势。这样的作用也可能会有益于减小饮用白酒对肝脏造成的损伤。

2 白酒对机体生理功能的影响

2.1 对认知功能的影响

饮酒对老年痴呆患病风险和认知水平也有重要影响。国外有研究表明，适量饮酒可以降低患痴呆症的风险，提高认知水平，而不饮酒或过量饮酒，使患痴呆症的风险增加[42-44]。酒与患老年痴呆症的风险存在U 型剂量关系。2020 年，Zhang 等[44]调查了美国中、老年人低到中等程度的饮酒与认知功能的关系，结果表明，在美国中、老年男性和女性中，低到中等程度的饮酒与更好的总体认知功能、更好的单词回忆、精神状态和词汇的个人认知领域结果相关，也与认知减退的速度较慢有关。此外，每周饮酒与评估的认知功能呈U 型关系，当所有参与者每周饮酒10～14 杯时，与更好的认知功能之间的关联最强。在赵德义等[45]的研究中则显示小鼠在适量饮用一品景芝芝香白酒后感受愉悦,行为表现为适量兴奋及适量放松,更易恢复正常,大脑皮层和海马体中多巴胺表达水平增加,对小鼠的认知功能起到一定的改善作用。

2.2 对机体免疫功能的影响

目前，有研究报道称[46]适度饮酒与炎症减少和疫苗接种反应改善有关，长期大量饮酒与淋巴细胞含量降低以及细菌和病毒感染风险增加有关。刘明华等[47]研究了灌胃白酒（酒精度15%vol）对小鼠免疫器官质量、腹腔巨噬细胞功能、细胞免疫功能和体液免疫功能的影响，结果表明，灌胃20 mL/kg和40 mL/kg 白酒能显著提高小鼠的高脾指数与胸腺指数，提高巨噬细胞吞噬功能，降低小鼠耳廓肿胀度（P＜0.05），提高血清溶血素含量（P＜0.01），体现白酒调节小鼠免疫活性的作用。2021年，杨明等[48]进行了一项白酒人体临床实验，选取31名健康男性，年龄为19～56 岁，每人每天饮用50 mL 的53%vol 某品牌白酒，晚餐时统一饮用，连续7 d，分别在饮用前和饮用7 d 后测定相关指标，结果显示白酒能有效提高免疫球蛋白(IgM、IgA、IgG)、干扰素γ(IFN-γ)及免疫调节因子血清素(5-HT)的水平，对人体的免疫功能起到较好的改善作用。

2.3 对代谢功能的影响

Zheng 等[49]的一项临床实验显示，使年龄在23～28 岁之间的45 名健康受试者（23 名男性，22名女性）每天消耗30 mL的45%vol白酒28 d后，血清高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C/LDL-C）和载脂蛋白A1 显著升高，总胆固醇、血清尿酸、葡萄糖显著降低；刘银等[50]观察52%vol 浓香型白酒对大鼠血脂及脂代谢关键酶的影响，分析不同酒样对脂代谢影响的差异，探讨适量饮酒调节机体脂代谢的可能机制，结果显示，适量浓香型白酒可提高部分脂肪分解关键酶的水平，同时降低脂肪合成关键酶水平，这可能与适量饮用白酒后血脂水平降低有关。

目前，饮用白酒对机体认知、免疫及代谢的影响已在人体和动物模型中得到了广泛的证实。此外，也有研究表明了不同种类的白酒对机体记忆[51]、性腺[52]存在一定的影响。从目前已有的实验数据来看，适量优质白酒的摄入对机体的很多生理功能都会起到改善作用，甚至能改善人体的病理情况。然而，目前已有实验多停留在现象阶段，对其机制的探索是缺乏的。事实上，白酒中含有的活性物质达到了1800多种[53]，被证明是人体健康因子的物质也有138 种之多[54]，研究到底是白酒中的何种活性物质对相应的生理功能造成影响具有较大的难度，所以有研究在系统水平上解释了白酒中活性化合物的复杂作用机理，结果显示，白酒中的活性化合物对脑血管疾病33 个相关靶标具有令人满意的药理作用，并已鉴定出19 种与阿尔茨海默病相关的蛋白，发现与9 个靶标相关的50 种化合物与免疫系统疾病有关等[55]。显然，这种模式使白酒中活性成分对生理功能影响的相关研究变得相对简便。然而，关于白酒中具体活性物质的具体作用及相关的作用机制仍需进一步的研究。

3 白酒对肠道菌群的影响及机制

目前有研究发现通过发酵、蒸馏生产的酒不会刺激酸的分泌，可以减少对胃肠道的刺激和损伤[56]。白酒中的许多活性成分如有机酸能够维持结肠正常生理状况，并能够较为显著的抑制肠道中致病菌活性[57-58]。L-乳酸[59]能够维持体内微生态的平衡，并保持肠胃呈酸性环境，在促进双歧杆菌生长的同时抑制病原菌的生长。本节主要对白酒对肠道菌群的确切影响及机制进行综述与讨论。

3.1 促进肠道益生菌生长

Bjorkhaug 等[60]分析了慢性过度饮酒人群与没有饮酒史或饮酒史非常短人群肠道细菌组成的差异性，发现长期饮酒人群肠道中变形菌（革兰氏阴性菌）在门水平上过度表达，梭状芽孢杆菌属大量增加。然而，目前大量关于白酒的研究却显示，适量摄入白酒相较于直接摄入酒精而言，肠道微生物的多样性总体朝着更有益的方向增加。在刘全平等[61]的研究中显示，芝香白酒(53%vol)能够使小鼠肠道菌群中Alloprevotella、Parabacteroides、Ruminiclostridium和Ruminococcaceae4 种菌属的丰度增加，前2 种菌属分别有助于降低心血管疾病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、2-型糖尿病的患病风险，后2 种菌属与肠道内丁酸和戊酸的含量成正相关，且对保持肠道稳态具有重要的作用。李银会等[62]的研究则表明白酒能促进Ruminiclostridium-5 和Allobaculum丰度的增加，上述菌群可能与减缓抑郁、肾结石形成和体重过快增长等相关。同样的，在Fang 等[63]的研究中显示,慢性酒精摄入会导致盲肠微生物的群落丰富度与多样性显著增加。连续酒精灌胃的小鼠相较于白酒灌胃的小鼠而言，肠道菌群中的变形菌门明显增加,但是白酒组中益生菌Akkermansia、Ruminococcus、Pseudoflavonifractor的丰度显著增加。较低丰度的变形菌门及较高丰度的Akkermansia会对肠屏障形成较好的保护，然而也有研究表明较高丰度的Ruminococcus与肠道炎症的发生存在关联[64]。有趣的是，我们可以从他们的实验结果中找到相似性，在刘全平和李银会的研究中均出现了有益菌Ruminiclostridium的丰度增加，而在Fang的实验中白酒组Ruminococcus丰度增加的结果也同样出现在了刘全平等人的芝香型白酒的实验中。虽然人体肠道菌群的组成丰富多样，但是饮用不同类型酒可能会对肠道菌群造成同种类型或者同种趋势的影响。目前，大多动物模型的造模时间均停留在8 周左右，虽然他们的实验结果出现了相似性，但是并不能明确饮用不同香型的白酒是否会对肠道菌群产生同种类型或者同种趋势的影响，那么是否可以通过延长造模时间来确认该现象的存在？此外，在上述的研究中多采用了酒精组来作为对照组，也就是说他们已经排除了酒精本身的干扰。那么，我们就有理由怀疑是否是这几种酒所含的相同活性成分起到了关键作用。在刘全平[60]的研究中已经明确提出53%vol 芝香白酒可以引起代谢产物为丁酸的有益肠道健康的新菌属丰度增加,但是也没有明确提出到底是何种活性成分所致，这些酒是否具有同种活性成分使得肠道菌群产生相似的变化也需要进一步的验证。此外，大量的临床研究显示[65]酒精滥用患者（alcohol use disorders，AUD）中念珠菌种类存在过度表达，但是目前尚无临床前研究和临床研究显示白酒对肠道真菌的影响。适量摄入白酒会提高肠道益生菌群的数量及多样性，而食用酒精饮料，则可能引起反向结果。虽然在上述的研究中都表示饮酒会导致菌群的过度生长，但是因饮用酒的种类、量以及实验所选择的模型不同，增长的菌群也存在很大的差异。因此，我们无法对饮酒后肠道菌群的确切增长菌属做出准确的判断。迄今为止，菌群过度生长的原因也仍未得到解释。然而，由于饮酒会降低胃肠蠕动，这被认为是粪便淤滞和促进管腔细菌增殖的关键机制[66]。饮用白酒后肠道益生菌的的增加可能与白酒中相应的活性成分存在密切联系。

图2 饮用白酒对人体健康和肠道菌群的影响

3.2 缓解菌群失调

近来，有研究表明饮酒与有益或“好”细菌（如乳酸杆菌和双歧杆菌）和致病菌（如变形杆菌和杆菌）存在密切关联[67]。研究证实[68]双歧杆菌属可通过影响免疫系统和抑制病原微生物定植预防和减轻感染性腹泻，也可改善葡萄糖代谢，降低糖尿病风险等；乳杆菌具有改善肠道微生态环境、增强肠上皮细胞的屏障层、促进机体吸收单糖和提高机体免疫力的功能[69]。饮酒后肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌会明显减少，即使是低剂量的短期饮酒也会导致肠道中乳酸杆菌属的相对丰度降低[70]。目前，过量饮酒引起的肠道微生物群变化被认为是酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）和酒精相关发病率发展的关键因素，并且在几项研究中对其进行了大量探索[71-72]。特别是，慢性酒精过度消耗将导致小肠吸收不良和结肠细菌平衡的改变。此外，在刘颖[73]对ALD 患者进行的6 种重要菌群定量分析的结果中显示ALD 患者双歧杆菌和拟杆菌含量均明显降低，事实上，双歧杆菌和拟杆菌等益生菌在维持肠黏膜屏障结构与功能完整性方面发挥重要作用[74]。这些专性厌氧菌能有序地黏附定植于宿主肠黏膜上皮细胞表面,形成菌膜屏障，并产生短链脂肪酸等有机酸降低肠道pH 值，以限制肠道潜在致病菌生长；同时通过分泌胞外糖苷酶、细菌素、过氧化氢等抗菌物质，竞争有限营养素等多种方式，抑制致病菌及其毒素在肠黏膜上皮细胞黏附和生长繁殖，对肠道菌群结构起到调节作用。这些菌群的减少无疑给肠道屏障及肠道菌群的平衡带来了致命的打击。有研究显示[75]，相较于摄入酒精而言，白酒的摄入可以明显增加肠屏障保护菌Akkermansia的丰度，降低肠道有害菌Prevotella的丰度，较高丰度的Akkermansia可以通过降低Occludin 蛋白mRNA 的表达水平，抑制Claudin-2 蛋白mRNA的表达水平以减少对肠屏障的损伤。此外，也有研究表明白酒可以通过抑制肠道中的致病菌以有利于肠道和人体健康。在罗强等[19，76]的研究中显示白酒中的生物活性物质对幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）有一定的抑制作用，可通过降低Hp 外膜蛋白基因（BabA）和毒力基因（CagA 和VacA）及毒性蛋白（CagA 和VacA）的表达抑制Hp 对胃上皮细胞的损伤，且白酒中含有的吡嗪类物质具有一定的抗炎活性，可通过调控NF-κB 和MAPK 等信号通路、降低幽门螺杆菌代谢物（Helicobacter pylori Metabolites,HpM）诱导的炎症因子分泌，发挥抗炎作用，对HpM 诱导的人胃上皮细胞炎症起到抑制作用。然而也有研究显示[75]给小鼠白酒灌胃4 周后Hp 的相对丰度会出现明显的增长，但当灌胃时长达到8 周之后Hp 相对丰度又显著下降，通过与罗强等人的实验结果对比分析，我们推测Hp 在第4周的增长可能是由于肠道自身的应激作用所导致的肠道菌群紊乱，但是从第4 周开始，小鼠机体适应该刺激后，白酒中的活性物质开始发挥作用，对Hp 形成了显著的抑制，这同样也支持了我们提出的延长小鼠造模时间，以便更好的观察灌酒后小鼠肠道菌群的变化。徐岩[77]指出，白酒中的地衣素可通过破坏细胞膜的完整性来发挥抗菌活性。其中Bacillomycin D 和丰原素(fengycin)表现出显著的抗真菌作用,推测可能是与细胞膜表面的甾醇结合破坏细胞完整性,从而抑制真菌的生长。事实上，大量的研究表明，发酵产物中含有潜在的益生菌微生物，例如乳酸菌[78]。一般而言，已发现大多数发酵产品每克至少含有106个微生物细胞，其浓度根据产品的区域、年龄和产品分析/消费时间等几个变量而变化[79]。周围的食物基质似乎通过其对肠道条件（低pH 值、胆汁酸等）的缓冲和保护作用在益生菌菌株的存活中发挥重要作用[80]。白酒作为独特的发酵产物，不仅包含了大量的有益微生物，其所含的大量生物活性物质也对肠道菌群存在影响。有研究表明白酒中所含的活性成分多酚可以调节个体微生物组的组成[81-82]。例如，可可黄烷3-醇已被证明可以增加丁酸的产生，并且已观察到可发酵多糖与黄酮醇和黄烷3-醇之间的关联。不可提取的多酚（即那些不溶且不能用传统溶剂提取技术提取的多酚）因其生物活性特性而在某种程度上被忽视，但已有研究表明它们在结肠中持续存在很长一段时间，在那里它们被肠道微生物代谢群形成更易有效吸收的活性代谢物。因此，我们推测摄入白酒可以在一定程度上减少肠道菌群失调的发生。

4 展望

白酒是中国特有的蒸馏酒，其生产工艺独特，酒体风味独到，以茅台酒为典型代表而在世界范围内享有极高的知名度[83]。但是饮酒有害，开瓶有害（尤其是白酒），这一观念早已根植于国人心中。与之相反，适量红酒的摄入有利于人体健康也同样深入国人心中。事实上不仅红酒对健康有一定的益处，白酒也具有其独特的保健作用。目前，关于白酒对人体保健作用已被广泛研究证明，但是关于白酒是如何发挥保健作用的确切机制尚未得到深入的、全面的研究。此外，关于饮用不同范围值白酒对机体相应的器官功能、生理功能以及肠道菌群的确切影响以及白酒中确切的有益于人体健康的活性成分还待进一步的研究。白酒中所含的大量具有保健作用的活性成分对机体健康的影响也需要进一步的研究，加强对该方面的研究不仅能把论文写在祖国大地上，也能把我国许多白酒企业的进一步发展写在史册上。