药物涂层球囊治疗2型糖尿病病人冠状动脉小血管病变的安全性和有效性

冯昱铭，范春雨，张彦伟，郝中坚，曹 杨

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的合并2型糖尿病(T2DM)病人比非糖尿病病人的预后差[1-2]。一项光学相干断层成像(OCT)观察的研究显示，2型糖尿病病人的冠状动脉斑块具有易损性的特点，包括薄纤维帽、较大的脂质池和富脂斑块等[3]。糖尿病使心血管疾病风险增加了2～7倍，糖尿病病人的全因死亡率风险明显增加。小血管病变在糖尿病病人中比较常见[4]，冠状动脉小血管手术占冠状动脉介入治疗的30%～50%[5]。冠状动脉小血管病变由于管腔直径小，血管内的轻度炎症反应和内膜增生即可引起明显的管腔狭窄[6]。

与裸金属支架(BMS)相比，药物洗脱支架(DES)降低了支架内再狭窄(ISR)、支架内血栓形成等主要不良心血管事件的风险，但糖尿病和小血管仍然是DES植入预后不良的重要预测因素[5，7-9]。DES的金属支柱及聚合物残留导致血管内的晚期炎症反应和血管内膜增生等是影响预后的主要因素[10]；药物涂层球囊(DCB)因药物并未附着在金属网格的聚合物上，并且载药量精确可控，使药物释放得更均匀，释放后药物在血管壁附着更加牢固[11]。没有金属支柱和聚合物残留物的影响，不但保留完整的靶血管的解剖结构以及收缩和舒张功能减少，并且减少了晚期血管内膜炎症反应[12-13]。事实已经证实DCB治疗冠状动脉小血管病变的疗效和安全性不劣于DES[14]，甚至预后更好[15]。

糖尿病病人一直被作为冠状动脉介入治疗的特别人群进行研究，随着糖尿病发病率的逐渐增加，这一问题更加凸显。但是关于比较DCB和DES治疗冠状动脉小血管病变合并2型糖尿病病人的研究较少，因此，本研究比较DCB和DES治疗2型糖尿病病人冠状动脉小血管病变的有效性和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年12月—2020年12月山西医科大学第一医院心内科收治的2型糖尿病出现冠状动脉小血管病变的94例病人，其中53例病人进行DCB作为DCB组，41例病人植入第2代DES作为DES组。

1.2 纳入标准 ①符合《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》的2型糖尿病诊断[16]；②符合《ACCF/AHA用于管理不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死病人的临床指南》[17]中心绞痛的诊断标准；③年龄>18岁；④因心绞痛或其他不典型症状行定量冠状动脉造影(CAG)：冠状动脉小血管内直径(RVD)≤2.75 mm，靶病变长度≤22 mm，管腔狭窄程度≥70%[15]；⑤所有干预的病变均为冠状动脉原位病变；⑥无PCI禁忌证。

1.3 排除标准 ①临床排除标准：急性心力衰竭病人；急性心肌梗死且发病48 h以内病人；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅳ级病人；3个月内行PCI术；计划在6个月内行择期手术；左室射血分数<30%；血清肌酐≥2.0 μmol/L；已明确或疑似对紫杉醇、阿司匹林或含碘造影剂过敏且不能预处理；血小板计数<50×109/L；妊娠试验阳性；合并恶心肿瘤或预期寿命≤1年的病人。②血管造影排除标准：慢性闭塞性病变、靶血管存在重度扭曲和(或)严重钙化、无保护的左主干病变、分叉病变、病变血管内有广泛血栓形成且3支血管均须介入治疗。

1.4 方法 统计病人基线资料特征，包括年龄、性别、吸烟史、家族史、射血分数、靶血管分布、糖尿病用药，以及既往史(包括高血压、高脂血症、PCI史、心肌梗死等)。DCB组选择紫杉醇-碘普罗胺药物洗脱球囊(SeQuent Please)，DES组植入第2代DES。术前常规口服阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每日1次，持续7 d以上。如果常规用药不足7 d，术前24 h给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg负荷剂量。术前均给予肝素100 U/kg，术中追加1 000 U/h。

所有病人签署知情同意书，PCI严格按照指南进行操作[18]。DCB组推荐使用半顺应性球囊充分预扩张靶病变，同时满足血管没有夹层或符合A/B级夹层、心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流3级和残余狭窄≤30%。若术中出现严C级及以上夹层、血管回缩及持续残余狭窄，则进行补救性植入DES。尽快将DCB送达病变部位，以101.325 kPa/5 s递增扩张至607.950 kPa，最大至810.600 kPa，维持最大压力30～60 s(视病人耐受情况而定)，结束后缓慢减压后收回球囊。DES组后扩球囊的使用由术者根据术中支架是否充分扩张决定。DCB组病人术后口服阿司匹林100 mg、硫酸氢氯吡格雷片(波立维)75 mg，每日1次，治疗3～6个月，支架植入病人术后双联抗血小板治疗12个月。

1.5 冠状动脉造影定量分析(QCA) 使用CAAS 5.10.1 software(Pie Medical Imaging BV，Maastricht，the Netherlands)进行冠状动脉造影定量分析，靶病变的最小管腔直径、参考血管直径和病变长度在心室舒张期内由正交投影测量，根据TIMI血流分级和校正的TIMI帧数评估冠状动脉血流。通过冠状动脉造影确定靶病变，并与病人的心电图、核素或超声心动图负荷试验和左心室造影等信息证实。

1.6 观察指标

1.6.1 冠状动脉造影定量测量 记录病人靶血管的病变长度和术前的基准管腔直径、最小管腔直径、管腔狭窄程度；术后的即刻最小管腔直径、管腔狭窄程度、管腔增加；以及术后12个月的最小管腔直径、管腔狭窄程度、晚期管腔丢失(LLL)等指标。晚期管腔丢失：是由冠状动脉造影定量分析测定的术后即刻和术后12个月最小管腔直径的差值[19]。

1.6.2 临床终点事件及定义 术后1个月、6个月、12个月病人的主要心血管事件(MACE)包括：靶血管再次血运重建(TVR)、心源性死亡、心肌梗死。靶血管再次血运重建：靶血管的任何再次血运重建；围术期心肌梗死：心肌损伤标志物(肌钙蛋白或肌酸激酶)高于正常上限值的3倍；非围术期急性心肌梗死的定义是肌钙蛋白升高到上限以上，并伴有以下至少一种表现：缺血症状、心电图新发缺血改变、心电图出现新的病理性q波或新发的心肌坏死或节段性室壁运动异常的影像证据[20]。

2 结 果

2.1 两组临床资料及造影结果比较 两组病人在年龄、性别、体质指数、不稳定型心绞痛、家族史、糖化血红蛋白、左室射血分数、既往史、靶血管分布及糖尿病用药方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组病人均完成了术前定量血管造影测定，两组术前病变长度、基准管腔直径、最小管腔直径及管腔狭窄程度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1、表2。

表1 两组临床资料比较(±s)

(续表)

表2 两组术前定量血管造影情况比较(±s)

2.2 两组术后定量血管造影情况比较 术后即刻造影，DCB组最小管腔直径小于DES组(P<0.01)，管腔狭窄程度大于DES组(P<0.01)，管腔增加少于DES组(P<0.05)。术后12个月造影，DCB组最小管腔直径大于DES组(P<0.05)，狭窄程度小于DES组(P<0.05)，晚期管腔丢失小于DES组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组病人术后即刻和12个月的血管造影结果比较(±s)

2.3 两组临床随访结果比较 两组病人术后均未发生心源性死亡事件。术后1个月，DCB组无心肌梗死事件发生，DES组1例发生心肌梗死；术后6个月，DCB组无心肌梗死事件发生，DES组2例发生心肌梗死；术后12个月，DCB组1例发生心肌梗死，DES组2例发生心肌梗死。 术后1个月，DCB组没有病人进行TVR，DES组1例进行TVR；术后6个月，DCB组2例进行TVR，DES组4例进行TVR；术后12个月，DCB组3例进行TVR，DES组8例进行TVR。术后1个月，DCB组无MACE发生，DES组2例发生MACE；术后6个月，DCB组2例发生MACE，DES组6例发生MACE；术后12个月，DCB组4例发生MACE，DES组11例发生MACE。DCB组术后12个月TVR、MACE发生率低于DES组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组临床随访结果比较 单位：例(%)

3 讨 论

本研究发现：DCB即刻增益比植入DES术较差，但术后12个月晚期管腔丢失却没有植入DES病人明显；DCB在术后12个月的优势比术后6个月更加明显。

药物球囊的优势是遵循冠状动脉血管的生理解剖，术中靶病变处加压释放后，解除了管腔狭窄后将抗增殖、抗血管内皮化的药物均匀地释放出来。其缺点是无支撑情况下，因血管存在弹性回缩，导致药物球囊扩张后，血管即刻增益比植入支架差。但术后随访12个月显示，DCB组最小管腔直径和晚期管腔丢失均优于DES组。糖尿病病人治疗的节段内管腔晚期丢失，可能是因为支架(或)药物球囊区近端或远端边缘的动脉粥样硬化疾病进展的结果。药物球囊扩张处纵向药物扩散可能会预防边缘再狭窄，因此，节段内晚期管腔丢失比DES更低，尤其是在再狭窄风险较高的糖尿病病人表现更为优异[19]。有研究表明，与非糖尿病病人相比，接受DES治疗的糖尿病病人在靶病变节段内有更多的残余斑块，这说明糖尿病病人有支架尺寸不足(由于弥漫性疾病)或膨展欠佳(由于复杂的病变)的风险，从而增加了相关的并发症[21]。此外，较早的血管内超声研究当使用第1代DES和BMS时，较大的残余粥样斑块与边缘狭窄有关[22-23]。

目前，国内外关于药物球囊扩张治疗糖尿病病人原位小血管病变的研究较少。Giannini等[19]研究显示，糖尿病亚组PCI术后6个月药物球囊扩张术后晚期管腔丢失更少，并且发生节段内再狭窄的风险较小，而糖尿病亚组病人的临床终点事件发生率没有明显差异，表明在糖尿病病人群体中治疗小血管方面，DCB术后6个月在血管造影方面表现更为突出。汤克虎等[24]将研究的随访时间延长至术后9个月，研究最终显示支架植入和药物球囊扩张治疗糖尿病病人冠状动脉小血管病变的造影和临床结果均没有明显差异。周明锴等[25]进行了1年随访相关研究，术后12个月，DCB在最小管腔直径、晚期管腔丢失、管腔狭窄程度方面等表现出明显优势，并且TVR发生率较低。从上述3个研究看出，随着随访时间的延长，DCB的优势表现的更为明显。郑海军等[26]在术后6个月、1年均进行造影和临床随访，结果显示6个月时，DCB组病人仅仅在晚期管腔丢失方面表现出优势，其他方面无明显差别。术后1年时，药物球囊扩张治疗病人的最小管腔直径、晚期管腔丢失、残余狭窄程度等均表现良好。而且临床1年结局，DCB组病人MACE发生率较低。总之，随访时间越长，DCB的优势越明显。并且有研究认为，DCB相对于永久性支架的潜在益处可能在2～5年后才能显现[27]。因此，需要更长的随访时间进一步证实。

冠状动脉血管的直径是PCI术后再狭窄和TVR的重要预测指标之一，术后支架内再狭窄率高达25%～31%，尤其是合并糖尿病史的病人，糖尿病可加速病变进展，造成病人PCI预后不良[28-29]。广泛被应用的聚合物支架因涂层材料残留物的影响，可能会导致晚期的再狭窄和血栓形成，虽然长期的双抗治疗可以降低风险，但是增加病人的出血风险。药物球囊扩张的优势在于在没有支架植入的情况下，有利于血管重建，理论上没有血栓形成，并且将双抗治疗的时间很大程度上缩短，也降低了术后出血的风险。

本研究采用冠状动脉造影定量测定，而在糖尿病病人中，由于存在不同程度的冠状动脉重塑(扩张型和缩窄型)的弥漫性病变和更复杂的粥样硬化斑块，冠状动脉造影定量分析可能会存在误差。因此，应该借助腔内影像技术(如血管内超声和光学相干断层成像)定性及定量分析靶病变，为DCB和DES的选择提供客观的、个体化治疗依据。此次研究样本量较小，随访时间较短，需要多中心、大规模的研究进一步验证。

综上所述，DCB治疗2型糖尿病病人的冠状动脉小血管，可降低术后管腔狭窄程度，减少晚期管腔丢失，同时也能降低晚期主要不良心血管事件的风险。