膏方辅助治疗高血压疗效和安全性的Meta分析

何敬爽，刘 琴，李林蔓，吴科锐，老膺荣

高血压是原因不明的以动脉血压持续升高为主要表现的临床综合征[1]。高血压已经成为我国心脑血管病最主要的危险因素，同时也是心脑血管病死亡的重要原因之一.据统计，我国成人高血压患病率为27.9%，患病率随年龄增加而升高，男性高于女性，根据第六次全国人口普查数据测算，我国高血压患病人数约为2.45亿人[2-3]。高血压及其并发症不仅降低病人的生活质量，也给家庭及社会带来了严重的经济负担。有研究显示，2013年高血压直接经济负担占我国卫生总费用的6.61%[4]。

临床上尚未就高血压的全部发病机制得出明确结论，近年来有研究指出肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能障碍、巨噬细胞极化、下丘脑神经元离子通道、低度全身性炎症等在高血压的发生发展中起关键作用[5-6]。目前临床上常用的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞剂、利尿剂、钙离子拮抗剂等降压药物，治疗作用靶点明确、疗效肯定，但同时出现的电解质紊乱、心率增快、失眠、干咳、肝肾功能损害等不良反应也不容忽视[7]。临床上多采用联合降压的方式以减少不良反应的发生，但联合降压治疗后血压仍不能达标且副作用明显或血压数值达标但不适症状未见改善的情况依然普遍存在[8]。

膏方，又称膏滋，是以中医理论为指导，辨证论治为基础，强身与疗疾相结合的中医特种制剂，广泛应用于慢性疾病的治疗[9]。高血压的发病多因先天禀赋不足、饮食失节、情志不畅、年老体衰等导致脏腑气机失和、气血阴阳失衡，病机以本虚标实者居多，膏方治疗高血压优势在于补虚以治本，扶正以祛邪，还在于缓图、平调、长效，并且该剂型服药方便，病人依从性高，符合高血压长期调治的需要[10]。近年来，采用膏方辅助治疗高血压的临床研究逐渐增多，但缺少全面的以证据为基础的医学证据评估该疗法的有效性。本研究搜集了膏方辅助治疗高血压的随机对照试验(RCT)，对膏方的疗效及安全性进行系统分析，为临床应用膏方辅助治疗高血压提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：以膏方辅助治疗高血压的临床RCT。②研究对象：纳入对象为高血压病人，西医诊断符合《中国高血压防治指南2010》[11]中高血压的诊断标准；③干预措施：治疗组为膏方与常规西药联合治疗，对照组为常规西药治疗，用药种类、剂量、服药时间以及疗程不限；④结局指标：收缩压、舒张压、中医临床症状疗效、中医证候积分、降压疗效、安全性指标及不良反应。

1.1.2 排除标准 ①研究对象存在继发性高血压、严重心肝肾功能不全、恶性肿瘤、既往有脑血管病史者；②非中文和英文文献；③重复发表的文献；④动物实验、综述、个案报道及数据不完整的文献。

1.2 文献来源 计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、中国知网数据库(CNKI)、维普全文期刊数据库(VIP)、the Cochrane Library、PubMed以及EMbase。检索时限为建库至2020年12月9日。中文检索词为“膏方”“膏”“膏滋”“高血压”，英文检索词为“GAO FANG”“Chinese herbal paste”“hypertention”等。

1.3 文献筛选和资料提取 由两位评价者独立阅读文献，根据文献纳入及排除标准进行筛选。提取资料的主要信息包括作者、发表时间、样本量、疗程、干预方式、结局指标等，并录入Excel表格。如果在筛选文献、提取资料以及交叉核对的过程中遇到分歧，则向第3方咨询协助判断。

1.4 纳入研究偏倚风险评估 偏倚风险评价采用Cochrane手册5.3.0推荐的RCT偏倚风险评估工具，包括随机方法、分配隐藏、盲法(受试者、研究者及结局测量者)、结局数据完整性、有无选择性报告结果及其他可能的偏倚。通过划分“低风险”“未知风险”“高风险”3种不同等级对纳入文献进行评价。如遇分歧，向第3方咨询协助判断。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行数据分析。对二分类变量选取比值比(OR)作为效应分析统计量；对连续型变量，如测量方法和单位相同则选用均方差(MD)，否则选用标准化均方差(SMD)作为效应分析统计量。选择95%置信区间(CI)，同时对所纳入的研究进行异质性分析，当P≥0.1、I2≥50%时，表明各研究之间的异质性小，采用固定效应模型；当P<0.1、I2>50%时，表明各研究之间的异质性大，则采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 初检共获得相关文献986篇，经逐层筛选，最终纳入10篇[12-21]RCT文献，全部为中文文献。其中8篇[12-14，16-18，20-21]为学位论文，2篇[15，19]为公开发表的期刊文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入10篇[12-21]RCT文献，涉及高血压病人共822例，其中治疗组412例，对照组410例。纳入研究的基本特征见表 1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 偏倚风险评价结果 纳入的10篇文献中，5篇[12-16]文献采用随机数字表法，1篇[17]文献采用SPSS 20.0软件生成的随机数，4篇[18-21]文献仅提及随机分组，未详细交代具体随机方法；2篇[15-16]文献使用密封信封，其余文献均未提及分配隐藏方法；1篇[16]文献对受试者和研究者实施盲法，1篇[21]文献对受试者实施盲法，余未提及盲法的使用情况；所有文献均未提及对结局评价者施盲；3篇[14-16]文章报道了脱落和失访的例数和原因；所有文献均完整报道了预先设计的结局指标，均未描述其他偏倚可能。纳入研究的方法学质量评价详见表2，风险偏倚评价结果详见图2、图3。

表2 纳入研究的方法学质量评价

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 降压疗效 7篇[12-13，15，17，19-21]文献报道了降压疗效，降压疗效评定标准均采用2002年版《中药新药临床研究指导原则》。共涉及494例高血压病人，其中治疗组247例，对照组247例。各研究间无异质性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效应模型对各数据进行合并统计，Meta分析显示：治疗组降压疗效优于对照组[OR=3.52，95%CI(1.94，6.41)，P<0.000 1]。详见图4。

图4 两组降压疗效比较的森林图

2.4.2 收缩压 共8篇[13-14，16-21]文献报道了收缩压，涉及674例高血压病人，其中治疗组338例，对照组336例。各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=90%)，采用随机效应模型对数据进行合并统计分析，结果显示，两组治疗后收缩压比较差异无统计学意义[MD=-1.26，95%CI(-4.81，2.30)，P=0.49]，详见图5。逐一排除各项研究进行敏感性分析，当排除戴莉雯[18]研究后，重新合并效应量显示，P=0.000 5，I2=75%，异质性较前下降，表明该项研究可能为异质性来源。采用随机效应模型合并效应量，结果显示，两组治疗后收缩压比较差异有统计学意义[MD=-2.82，95%CI(-5.16，-0.49)，P=0.02]。

图5 两组治疗后收缩压比较的森林图

2.4.3 舒张压 共8篇[13-14，16-21]文献报道了舒张压，涉及674例高血压病人，其中治疗组338例，对照组336例。各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=95%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组舒张压比较差异无统计学意义[MD=-0.89，95%CI(-4.44，2.66)，P=0.62]，表明膏方辅助治疗与常规西药治疗组在舒张压改善方面效果相当。逐一排除各项研究行敏感性分析，异质性未明显下降，未找到明确的异质性来源。详见图6。

图6 两组治疗后舒张压比较的森林图

2.4.4 中医临床症状疗效 共9篇[12-18，20-21]文献报道了中医临床症状疗效，涉及742例病人，其中治疗组372例，对照组370例。各研究间无异质性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：治疗组中医临床症状疗效总有效率高于对照组[OR=8.46，95%CI(5.42，13.19)，P<0.000 01]，提示采用膏方辅助治疗可有效改善高血压病人的临床症状。详见图7。

图7 两组中医临床症状疗效比较的森林图

2.4.5 中医证候积分 共6篇[13-14，16-18，21]文献报道了中医证候积分，涉及538例病人，其中治疗组271例，对照组267例。各研究间异质性较大(P<0.0001，I2=82%)，2篇[13，17]文献采用相同的半定量等级计分评价法，其余4篇[14，16，18，21]的中医证候积分量表的赋分方式均不相同，考虑中医证候积分量表的赋分方式是异质性来源，采用随机效应模型进行合并统计分析，Meta分析显示：治疗组治疗后中医证候积分低于对照组[MD=-5.10，95%CI(-6.64，-3.56)，P<0.000 01]，提示采用膏方可有效改善高血压病人的中医证候积分。详见图8。

图8 两组治疗后中医证候积分比较的森林图

2.5 发表偏倚 本Meta分析各结局指标的纳入文献均不足10篇，文献数量较少，故无法对是否存在发表偏倚进行评估。

2.6 安全性评价 3篇[16-17，20]文献提及不良反应；1篇[17]文献报道了治疗组2例病人出现腹胀，经对症处理后好转；1篇[20]文献报道了在临床治疗观察期间两组均出现轻度面色潮红、心悸等不良反应，并未予特殊处理；1篇[16]文献报道了治疗组1例病人在服药第2天出现轻微腹胀，考虑可能与空腹服药相关，嘱其观察后腹胀消失。以上结果提示服用膏方的安全性良好，尚未见明显安全性风险，由于样本量较小，日后仍需更多大样本的临床研究加以证实。

2.7 证据水平 根据GRADE评分标准，本Meta分析的疗效证据以极低级为主，证据等级下降主要受研究数量少、各研究间异质性大等因素影响[22-23]。详见表3。

表3 GRADE评分

3 讨 论

高血压属于中医学“头痛”“眩晕”等范畴，历代医家多从“虚、痰、瘀”角度分析其病因病机，中医膏方亦从“补虚、祛痰、化瘀”论治，取得了很好的临床效果。目前对膏方治疗高血压的报道多以名家验案为主，据吴伟教授观察发现，临床上高血压病人多表现为气血失和、阴阳失调及久病体虚的特点，常见病机为肝肾亏虚，即使存在痰浊中阻、瘀血阻络或肝阳上亢的表象，但本质仍为虚，且虚实之间可兼夹或转化[24]。衷敬柏提出高血压膏方四维结构模型：补益、祛邪、健脾和胃、调味佐制，临床应用效果满意[25]。同时有研究表明，培补二天膏对自发性高血压大鼠降低血压疗效确切，而且能够降低血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)水平，高剂量膏方还能够改善大鼠的心脏重构[26]。天麻钩藤膏可明显降低自发性高血压大鼠的左室质量(LVW)、左室质量指数(LVWI)等指标，提示天麻钩藤膏在改善高血压靶器官损害方面具有疗效[27]。

本研究对膏方辅助治疗高血压病的疗效和安全性进行系统评价，提示膏方辅助治疗对于改善高血压病人的临床症状起到积极作用，观察指标结果稳健，所得结论较可靠。在降压方面，Meta分析结果提示膏方辅助治疗的降压疗效优于常规西药治疗，但同时对于收缩压和舒张压的改善情况与常规西药治疗组相当，二者出现矛盾，由于收缩压和舒张压的研究异质性较大，收缩压Meta分析结果不稳健，证据等级低，故对降压方面的结果需谨慎对待。所以基于目前的研究，对膏方的降压疗效存疑，有待进一步研究加以验证。

此外，本研究存在以下问题：①本次纳入的研究均为小样本研究，质量较低；②研究方案部分细节描述不详细，如随机方法、分配隐藏及盲法的具体实施情况，常规西药治疗的给药方案等；③部分研究缺少对不良反应情况的记录；④观察指标差异性大，规范化低，对于中医证候积分量表的赋分方式不尽相同。同时本研究也存在以下缺陷：①受文献研究数量的影响，本研究高血压病人纳入范围较广，包括高血压兼慢性脑供血不足、兼肾损害及兼左心室肥厚等靶器官损害者，未对不同膏方种类、不同证型、不同高血压分级、有无靶器官受损展开具体评价；②高血压的治疗目的不仅在于降压，还要预防靶器官损害和降低远期不良事件发生率，本研究的纳入文献均未对远期疗效进行评价，故尚不能证实膏方对于高血压病病人的远期影响。因此，本系统综述的研究结果亦会存在偏倚，影响论证强度。

总之，当前证据表明，采用膏方辅助治疗高血压可改善中医临床症状，但在降压方面没有确切疗效，未见明显安全性风险，同时纳入文献的研究方案存在一定局限性，使证据强度级别受限，根据GRADE标准仅为弱推荐。期待今后的研究更加注重对远期预后的评价，设计方案规范化，为临床提供更加可靠的证据。