一例EB 病毒阳性Richter 综合征病例报道并文献复习

周雯霏 陈志炉

经典的Richter 综合征（Richter’s symdrome，RS）是指慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）向侵袭性淋巴瘤转化，其生存时间短，治疗效果差，尚未有统一的治疗方案。现报道Epstein-Barr 病毒（EBV）阳性RS 病例1 例并对RS的诊疗进展，特别是靶向药物时代RS 诊治变化进行文献复习。

1 临床资料

本文病例报道经医院伦理委员会审核通过，批号2022-143（K）。

患者，男，80 岁，2016 年6 月因发现“全身多发淋巴结肿大”就诊于浙江省立同德医院血液科。PET/CT 提示双侧胸骨旁及双侧肺门、肝门区、脾门部、肠系膜间隙、腹膜后胰腺周围、沿腹主动脉走形及双侧腹股沟多发淋巴结肿大伴FDG 代谢不同程度增高，脾脏肿大；右2 前肋、胸11 椎体及右侧椎弓根骨质破坏，FDG 代谢增高。腹股沟淋巴结活检提示：左腹股沟非霍奇金淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤/白血病。当时未达治疗指征，予中医中药治疗。

2016 年11 月患者开始出现白细胞进行性升高，血常规：白细胞131.5×109/L，淋巴细胞128.2×109/L，血红蛋白74 g/L，血小板87×109/L。外周血流式细胞学：异常B 细胞94%，CLL 积分5 分，主要表达CD5，CD19，DR，CD23，CD22，CD25，CD20，CD45。外周血IGHV 突变阴性，TP53 阴性。2016 年11 月至2017 年6 月共行R-COP（美罗华、环磷酰胺、长春地辛、泼尼松片）方案7 周期。停化疗后，定期复查病情稳定。2018 年8 月患者再次出现白细胞进行性升高，最高200×109/L。外周血送检FISH 检测TP53 缺失、del（13q）、+12、ATM 缺失均阴性，IGHV 突变阴性，于2019 年10 月16 日开始伊布替尼420 mg 每日1 次口服治疗，之后患者血象稳定，淋巴结缩小。

患者2021 年1 月开始无诱因下发热，伴咳嗽，经抗感染治疗无效，来浙江省同德医院查PET/CT 提示全身多发肿大淋巴结，FDG 代谢增高，SUVmax13.7，全身多发骨髓FDG 代谢增高伴多发骨质破坏，脾脏体积增大，FDG 摄取弥漫性增高，以上病灶Deauville 评分5 分。骨髓常规提示异常淋巴细胞约占27%，以大细胞为主。流式细胞学分析提示CD45设门中检测到两群异常克隆性B 细胞，体积小的占6.72%，体积大的占9.13%。染色体核型分析提示复杂核型。FISH检测TP53 突变阳性，BCL2、BCL6、MYC 基因重排均阴性。IGHV 突变阴性。2021 年2 月23 日行左锁骨上淋巴结穿刺，病理：（左锁骨上淋巴结穿刺组织）送检组织见大量组织细胞及小淋巴细胞，其间见异形细胞散在或簇状排列，结合临床及免疫组化首先考虑EBV 阳性弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），非特指型。EBV-DNA：1.37×105copies/mL。患者诊断为RS，于2021 年2 月22 日起至2021 年3 月19 日予维奈克拉联合R-miniCHOP 方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春地辛、多柔比星脂质体、泼尼松片）治疗2 周期。治疗间歇期评估浅表淋巴结缩小，骨髓常规及流式细胞学均阴性，染色体核型正常，EBV 滴度阴性。

2021 年4 月初患者无明显诱因下再次出现发热，最高体温39 ℃以上，铁蛋白进行性升高，最高至7985 ng/mL，sCD25 达到20670 pg/mL，EBV 滴度上升至7.88×103copies/mL，合并明显低纤维蛋白原血症、高三酰甘油血症，骨髓常规提示淋巴瘤细胞6%，见网状细胞噬血现象，腹部增强CT 提示肝脾肿大。根据HLH-2004 诊断标准诊断为淋巴瘤相关噬血细胞综合征，于2021 年4 月16 日启动HLH-94 方案治疗。噬血情况控制后，于2021 年4 月25 日至2021年6 月22 日行3 周期信迪利单抗联合R-GemOx（美罗华、吉西他滨、奥沙利铂）方案治疗。末次治疗后患者持续粒缺伴高热，血培养提示耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌，最终死于感染性休克。

2 讨论

RS 由Maurice Richter 在1928 年首次提出，并以其名字命名[1]。经典型RS 是指慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）向侵袭性淋巴瘤转化，2016 版WHO 淋巴造血系统肿瘤中也将其定义为CLL 向侵袭性淋巴瘤转化的过程[2]。大部分RS 转化为DLBCL，小部分可转化为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）、浆母细胞淋巴瘤（plasmablastic lymphoma，PBL），还有其他一些罕见淋巴瘤类型也可见报道[3-4]，本例患者经病理确诊为EBV阳性DLBCL。

RS 在CLL 患者中的总发生率为2.3%～8.0%，在经治患者中的发生率明显高于未达治疗指征患者，各为每年1.0%和0.5%[5-6]。近年来CLL 治疗领域靶向药物层出不穷，包括BTK 抑制剂、BCL-2 抑制剂、PI3K 抑制剂等都在CLL 治疗中都取得了良好的疗效。但在靶向治疗时代，Richter 转化的发生率在3%～20%，较传统化疗相比并没有下降[4]。也就是说目前新药仍无法克服RS 的发生。本例患者亦为经传统化疗后进展，后使用BTK 抑制剂伊布替尼靶向治疗过程中发生Richter 转化。

RS 主要的临床表现为短期内出现淋巴结进行性肿大、高热、与治疗无关的血细胞减少、乳酸脱氢酶升高、高钙血症等。当出现这些临床表现时，PET/CT 有助于综合评价病情，并根据SUV 值确定最佳活检部位。有研究报道，CLL 和DLBCL 中位SUV 值分别为3.5 和14，SUVmax≥5 可作为CLL 不良预后因素，但其对RS 的阳性预测值为53%，阴性预测值为97%[7]。也有研究发现，SUVmax≥10 作为界值判断RS其敏感性和特异性均可达到90%以上[8]。因此，一般活检前完善PET/CT 能明显提高活检明确组织学转化的阳性率。本例患者PET/CT 发现SUVmax13.7，为右颈部淋巴结位置，对该位置进行病理活检明确存在组织学转化。但在新药时代，PET/CT 在RS 中的价值也受到了一定的挑战。研究显示，在既往使用BTK抑制剂或PI3K 抑制剂治疗的CLL 患者中，SUVmax≥10 对于RS 的敏感性仅26%，特异性82%[9]。因此，目前靶向药物广泛使用，如何精准早期发现RS 值得进一步探索。

RS 的发生机制尚未完全阐明。目前研究显示，大部分Richter 转化是CLL/SLL 病程中多步骤克隆演变的过程，其中向DLBCL 转化的病例中80%与克隆相关，而HL 中仅40%～50%与克隆相关[10]。可以通过测定两者免疫球蛋白重链可变区来鉴别其克隆来源，但目前临床上这种方法还没有被广泛应用，本例患者也未进行该检测。已有的报道中约60%的克隆相关Richter 转化患者中存在TP53 基因的缺失或突变，约30%的RS 患者中存在NOTCH1 突变，特别是在12 号染色体三体患者中尤其常见，CDKN2A 缺失也可见于约30%的RS 病例中。另外，BCL-2 过表达、MYC 重排也经常在RS 患者中检测到[4，11]。Chigrinova 等[11]研究发现，CDKN2A 作为CLL 向DLBCL 转化的驱动因子，通过TP53 失活、MYC 活化，最终导致CDKN2A 缺失进而引起细胞周期异常为CLL 发生组织学转化的最常见机制。本例患者FISH 检测发现TP53 突变，可能与RS 的发生有密切关系。EBV感染在RS 发生过程中的作用也是目前研究的一大热点。EBV 滴度升高可作为CLL 预后不良的独立危险因素，且在RS 患者中EBV 滴度较其他CLL 患者高，但并没有达到统计学差异（1234 copies/mL vs.185 copies/mL，P=0.16）[12]。本例患者发现组织学转化时，EBV 滴度升高明显，且在治疗过程中定期监测EBV 定量，其滴度与疾病进程基本平行。

RS 尚缺乏有效的治疗方法。在新药前时代，病理转化为DLBCL 患者多采用以蒽环类或铂类为基础方案，总反应率（overall response rate，ORR）为40%左右，完全缓解率（complete response rate，CR）仅5%～15%[13-14]。而病理类型转化为HL 者预后相对较好，治疗上多参照原发患者治疗，可采用经典的ABVD 或在ABVD 基础上连用利妥昔单抗，有文献报道其ORR 可达77.3%，CR 率为68%，总生存期（overall survival，OS）为37.8 个月[15]。在新药时代，在CLL 治疗上获得显著疗效的靶向药物，如伊布替尼、维奈克拉、idelalisib 等在RS 中的应用经验仍十分有效。在伊布替尼治疗成功的RS 病例报道中，多为单药使用，但随访时间都仅数月，缺乏长期生存数据[16-18]。目前对RS 治疗唯一有循证报道的只有二代Bruton酪氨酸激酶抑制剂acalabrutinib，在22 例病理确诊RS 患者中，acalabrutinib 单药治疗组ORR 为38%，CR 为14%，其中6 例伊布替尼耐药患者中仍有3 例达到部分缓解（partial remission，PR）[19]。程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂在淋巴瘤中的价值也日益收到重视，Ding 等[20]报道帕博丽珠单抗单药治疗的9 例RS 患者中，ORR 为44%，中位生存时间10.4 个月，且所有治疗有效的患者既往都曾接受伊布替尼治疗。嵌合抗原受体T 细胞疗法（chimeric antigen receptor T cell therapy，CAR-T）在难治复发CLL 中取得了较好的疗效，同时也可见成功治疗RS 的病例报道[22-23]。对于造血干细胞移植的价值方面，由于Richter 转化患者普遍存在高龄、体能状况差等因素制约，难以耐受强化疗及移植，所以移植相关临床研究普遍样本量不多，但对于年轻患者造血干细胞移植，特别是异基因移植能明显延长患者生存[13]。目前在多项RS 新型靶向药物的临床研究中，既往曾报道过这些新型靶向药物的CLL 患者出现Richter 转化，特别是用药早期发生组织学转化者，预后极差[4]，PD-1 抑制剂、CAR-T 等或许会在CLL 新药治疗时代为RS 患者带来曙光。本例患者亦为伊布替尼用药过程中发生组织学转化，使用维奈克拉联合蒽环类为主的化疗方案过程中疾病进展并发噬血细胞综合征，病情凶险，经过PD-1 抑制剂联合以铂类为基础的方案化疗，疾病得到控制，但因高龄、体能状况不佳，最终死于化疗并发症，总生存期为6 个月。

综上所述，CLL 患者出现Richter 转化后预后差，特别是在靶向药物治疗过程中出现进展者，对药物治疗效果不佳，目前尚缺乏有效手段。本例患者EBV 阳性，且病毒滴度与疾病进展密切相关，EBV 与RS 发生相关机制间的关系，尚缺乏分子学研究及临床大宗报道证实，PD-1 抑制剂在EBV 相关淋巴瘤中的疗效优于其他淋巴瘤类型，这可能成为RS 治疗领域一大方向。