二甲双胍在糖尿病合并肺癌中的研究进展

吴锦秀 苗健龙

二甲双胍作为传统降血糖药物，是2型糖尿病的一线治疗药物。二甲双胍通过不同作用机制可降低肿瘤发生风险。其机制主要包括激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信号通路、抑制胰岛素样生长因子(IGF-1)信号通路及抑制细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)信号通路等。研究资料显示：二甲双胍可延长糖尿病合并肺癌患者无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)，改善患者生存状态，提高患者生存率。但目前研究结论不完全一致。二甲双胍与化疗药物或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合治疗肺癌，具有协同抗肿瘤作用，但具体作用机制及疗效有待进一步临床研究予以证实。为进一步明确二甲双胍在糖尿病合并肺癌中的临床应用价值，本文就近年来发表的相关文章进行综述如下。

肺癌的发生率和死亡率均居所有恶性肿瘤的首位。非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占所有肺癌患者的 80%，其中 60% 的患者常达到局部晚期[1]。糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其基本特点之一就是体内胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗导致体内血糖水平缓慢升高。伴随着全世界人口老龄化，肺癌合并糖尿病的患者数量在我国呈逐年迅速上涨趋势。二甲双胍已被公认是T2DM的一线治疗药物，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病，目前全球有超过1.2亿人服用[2]。近年许多研究[3-6]表明，二甲双胍对多种恶性肿瘤如胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌等具有预防作用外，对改善患者总体生存结果或降低死亡率方面具有有益作用。而二甲双胍在肺癌合并糖尿病患者中的研究也引起了广泛的关注。本综述讨论了近年来二甲双胍与肺癌合并糖尿病患者的发病率及治疗预后的关系，以及与其他疗法的协同作用，以进一步明确二甲双胍在糖尿病合并肺癌中的应用价值，指导治疗。

二甲双胍抗肿瘤的作用机制

一、激活AMPK信号通路

Wu等[7]的实验表明二甲双胍通过激活肺癌细胞中AMPK，激活JNK/p38 MAPK信号通路，增加JNK、p38的表达，使诱导生长停滞和DNA破坏基因GADD153基因表达增加，诱导肺癌细胞细胞周期停滞，发挥抗肺癌细胞增殖、促凋亡作用。

二、抑制胰岛素样生长因子( IGF-1) 信号通路

IGFs包括IGF-1、IGF-2、IGFs受体(IGFR)、IGFs结合蛋白(IGFBP)，共同构成IGFs轴。IGFs与肿瘤的癌变、生长、转移有关。切断IGFs配体与IGFR结合或切断IGFs信号通路，可以抑制 IGFs 对肿瘤细胞的促增长作用。二甲双胍在肺癌组织中减少IGF-l、胰岛素受体和Akt活化，抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化，抑制蛋白质合成而达到抗肿瘤的作用[8]。

三、抑制ERK信号通路

曹妮妮[9]等的实验发现，经二甲双胍干预后，通过抑制ERK和MEK的磷酸化，可显著抑制H1299细胞增殖和迁移，二甲双胍还可以通过上调黏附蛋白(E-Cadherin)、下调迁移相关蛋白(FAK)、vimentin抑制H1299细胞迁移，从而抑制肺腺癌的生长。Do[10]等研究发现二甲双胍通过显著减弱Raf-ERK信号以抑制癌细胞中Nrf2的表达，从而抑制血红素氧合酶1(HO-1)的表达，最终抑制癌细胞的生长，且该抑制作用往往呈现与药物剂量相互依赖性。

二甲双胍与糖尿病患者肺癌的发病率关系

Yao等[11]对13项研究(10项队列研究和3项病例对照研究)进行Meta分析。结果显示：使用二甲双胍者较非二甲双胍使用者患肺癌的风险降低了11%(RR=0.89；95%CI0.83～0.96；P=0.002)。Kang等[12]纳入了在2002-2003年进行了韩国全国健康检查的732 199名参与者，他们的研究发现，糖尿病患者使用二甲双胍可以以剂量依赖的方式有效降低肺癌的发病率。这种效果在女性和非吸烟者中更为突出。他们还发现了阿司匹林、他汀类药物和二甲双胍联合使用，可降低肺癌发病率(aHR=0.83，95%CI0.69～0.99)。

二甲双胍对肺癌合并糖尿病患者的治疗作用及预后

一、二甲双胍对糖尿病合并肺癌患者预后影响

Cao等[13]对由4052名患者组成的10项研究进行Meta分析，其中1719名患者接受了二甲双胍单独治疗或与另一种降糖方案联合治疗，其余2 333名接受了非二甲双胍治疗，结果发现与接受二甲双胍治疗的糖尿病肺癌患者相比，未接受二甲双胍治疗的糖尿病肺癌患者的总生存期和无进展生存期要更短。Xu等[14]对255例糖尿病非小细胞肺癌患者进行分析，研究表明，接受二甲双胍治疗可显著抑制这些患者的肿瘤复发，并可显著延长患者的总生存期和无病生存期。经过多变量模型分析，发现二甲双胍是影响小细胞肺癌患者的独立预后因素。Brancher等[15]将挪威2005-2014年诊断为肺癌的22324名患者纳入研究，结果显示二甲双胍可以改善肺癌患者的生存期，尤其可以提高区域性鳞状细胞癌患者的肺癌特异性生存率(LCSS)。但是Mazzone等[16]的研究得出了不同的结论，那些接受二甲双胍治疗的肺癌患者更容易出现转移现象，生存时间更短。

二、二甲双胍与化疗药物

Zhang等[17]对HCC827、A549和H1975肺腺癌细胞研究发现，二甲双胍联合培美曲塞组抗增殖能力、促凋亡率及抑制迁移能力明显强于培美曲塞单药组，发现在用二甲双胍联合培美曲塞或两者单独治疗后，A549、HCC827和H1975细胞中抗凋亡因子Bcl- 2水平降低，促凋亡因子Bax水平升高，这一结果表明二甲双胍联合培美曲塞可以通过诱导细胞凋亡，具有协同作用。近来一项对3048例关于二甲双胍联合化疗治疗非小细胞肺癌合并糖尿病患者的Meta分析显示，接受二甲双胍治疗组的患者与未接受二甲双胍治疗组的患者相比，总生存期、无进展生存期有着明显改善，且差异有统计学意义[1]。Parikh等[2]进行了一项前瞻性2期临床试验，共14例ⅢB或Ⅳ期肺腺癌患者接受卡铂加培美曲塞加二甲双胍治疗，得出结论为在晚期非小细胞肺癌化疗中加入二甲双胍是安全的，但与既往三期临床试验对照相比，并未显著改善临床疗效。Wen-Xiu等[18]通过回顾性研究发现接受二甲双胍治疗对接受铂类化疗的非小细胞肺癌患者的总生存期没有显著影响。综上，二甲双胍联合化疗对肺癌合并糖尿病患者的影响尚无统一的结论，可能存在下列原因：大多数研究是回顾性研究，研究之间存在高度异质性，样本量不足，患者特征和肺癌分期不同、缺乏关于二甲双胍暴露时间和剂量的信息、对混杂因素的控制不足等，这些都可能导致不同研究结果的产生。

三、二甲双胍与放疗

Storozhuk等[19]研究了A549, H1299，SK-MES多种肺癌细胞，结果发现放疗联合二甲双胍治疗可以通过介导ATM-AMPK-p53/p21持续激活、抑制 Akt-mTOR-4EBP1 通路、抑制血管生成的表达和增强凋亡标记物的表达来起作用，展现了放疗及二甲双胍治疗之间的协同作用。Wink等[20]回顾性分析了682名糖尿病合并Ⅱ～Ⅲ期晚期非小细胞肺癌并已接受了放化疗的患者，结果发现使用二甲双胍对局部无复发生存率(LRFS)及总生存期(OS)没有显著的影响，但能有效的提高无远处转移生存率(DMFS)及无进展生存期(PFS)。Ahmed等[21]对局部晚期非小细胞肺癌患者进行回顾性队列研究，纳入了166名接受放化疗的患者，其中20名在治疗过程中使用了二甲双胍，在经过17个月的随访后，作者没有观察到二甲双胍治疗的糖尿病非小细胞肺癌患者与非糖尿病患者或使用其他抗糖尿病药物的糖尿病患者在OS、PFS及LRFS方面的差异。综上，二甲双胍联合放疗或者放化疗对肺癌糖尿病患者的影响存在争议，考虑到患者数量少、随访时间短、糖尿病严重程度、二甲双胍剂量和肿瘤遗传学等都可能影响观察的结果，所以需要前瞻性研究得出更有说服力的结果。

四、二甲双胍与靶向治疗

Li等[22]的临床研究发现二甲双胍在体内外试验中通过抑制白介素-6信号(IL-6)及上皮细胞间充质转化(EMT)可以有效地增加TKI耐药肺癌细胞对厄洛替尼或吉非替尼的药物敏感性，IL-6可以使TKI敏感细胞转变为耐药细胞，但这一作用可以被二甲双胍逆转。Hung等[23]进行的纵向队列研究显示：在EGFR-TKI治疗的基础上加用二甲双胍可以降低2型糖尿病肺癌患者的死亡风险，延长中位无进展生存期和中位总生存期，这提示二甲双胍有可能提高接受EGFR-TKI疗法的2型糖尿病肺癌患者的治疗效果并增加生存率。Chen等[24]也发现在EGFR突变的2型糖尿病非小细胞肺癌患者中联合运用二甲双胍和EGFR-TKI具有协同作用，使用二甲双胍可以提高生存率，延缓EGFR-TKI获得性耐药。Morgillo等[25]也报道了在LKB1野生型非小细胞肺癌细胞中二甲双胍和吉非替尼具有明显协同作用。Della Corte等[26]对Calu-3、H1299、H358和H1975非小细胞肺癌细胞进行研究发现，二甲双胍通过下调GLI1和降低NF-kB (p65)介导的基质金属蛋白酶2(MMP-2)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的转录，可以增强人LKB1野生型非小细胞肺癌细胞系中MEK抑制剂的抗肿瘤活性，并与KRAS突变状态无关。综上，二甲双胍有增强靶向治疗疗效的作用，并能延缓其耐药。

总结及展望

近来多项研究显示二甲双胍可以有效降低糖尿病患者中肺癌的疾病发生率，提高疗效及改善预后。但缺乏对非糖尿病的肺癌患者的研究，且大多数研究都属于回顾性研究，急需更多前瞻性研究来进一步验证。二甲双胍联合其他治疗总体上呈现协同作用，但有部分研究得出相反结果，可能是由于各研究间存在高度异致性和混杂因素的干扰等，需要更为严谨的研究来证实。二甲双胍抗肺癌的机制存在多样性，还有待进一步的实验研究。而且二甲双胍的用量和治疗时间仍需要进一步深入研究。