免疫检查点抑制剂相关性肺炎的研究进展

许重英 钟明媚 李秀

继化疗、放疗及靶向治疗之后，免疫治疗是肿瘤领域一种全新的治疗模式，是癌症领域的又一次重大跨越，为众多癌症患者带来希望。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)在增强肿瘤免疫的同时，也加强机体正常的免疫反应，从而导致机体正常的免疫稳态被破坏，出现免疫相关副反应(immune-related adverse events，irAEs)[1]。接受不同ICI治疗的患者irAEs的发病率有所差异，但均可累及几乎全身所有的组织器官，如皮肤、结肠、肝脏、垂体、肺等[2-3]。免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP)患病率虽然不高(2%～4%)[4]，但重症肺炎可导致治疗中断且可能是致死性的。因其临床特征不同于肿瘤常规治疗引起的肺损伤，需要给与足够的重视。现就ICI引起的CIP的临床特点及诊治原则作一综述，以期提高对疾病的认知和临床用药的安全性。

免疫相关性肺炎的危险因素

不同瘤种之间免疫相关性肺损伤的高危因素是否存在区别，未见相关研究。截至目前，尚未完全确定CIP的预测因子，但国内外对CIP的危险因素已作出相关报道。患有COPD、支气管哮喘及肺纤维化等肺基础疾病的病人，容易发生CIP，追溯其原因，该类患者长期暴露于吸烟环境并患有肺部基础性疾病，降低了肺对外源性刺激和损伤的耐受性，容易出现药物相关的肺部毒性反应[5-6]。此外，胸部放疗史、免疫联合靶向治疗(如EGFR-TKI)、肺部原发肿瘤及肿瘤高负荷，也是CIP发生的危险因素。Nishino M.等荟萃分析指出：与接受单一治疗的所有级别肺炎(OR 2.04)和3级及以上肺炎(OR 2.86)相比，接受联合治疗的患者发生肺炎的可能性明显增大[7]。也有研究认为肠道菌群失调、抗生素的使用与irAEs有关[8]；ECOR评分0/1分及ICI持续使用时间是多系统irAEs发生的独立危险因素[9]。

CIP的发病率

Shankar B.等[9]综合分析了623名非小细胞肺癌患者，在接受抗PD-L1单一治疗时，24%的患者发生单一器官的irAEs，9.3%的患者发生多脏器irAEs。早期的研究报道只有3%-7%的患者患有CIP[10]。在非小细胞肺癌ICI的I期试验中，报告的肺炎发病率为7%～13%。最新研究发现，近20%的NSCLC患者在应用ICI治疗时出现了CIP[11]。这可能与CIP在临床上没有得到充分的认识和报道有关，CIP真实的发病率可能更高[12]。荟萃分析显示，相比于单纯化疗，PD-1/PD-L1抑制剂会显著提高各级肺炎的风险：OR=5.49；pembrolizumab对比化疗: OR=5.40；nivolumab联合ipilimumab对比化疗OR=7.51[13]。Check-mate017[14]和Check-mate057[15]研究提示在三期临床试验阶段，nivolumab引起肺炎或间质性肺疾病发病率分别为4.6%和3.5%。在非小细胞肺癌患者中，PD-1抑制剂相关CIP发病率和严重程度高于接受PD-L1抑制剂治疗的患者(分别为3.6%和1.3%)，而CTLA-4抑制剂相关的肺炎发生率较低[16]。

不同瘤种CIP发生率差异的具体机制尚不明确，可能的原因包括肿瘤微环境、免疫浸润、适应性免疫反应和新抗原的形成等[17]。Nishino M.等[7]纳入黑色素瘤、NSCLC及肾癌共4496名患者的荟萃分析显示，接受PD-1抑制剂单药治疗期间，CIP的发病率为2.7%，3级或更高级别肺炎的总发生率为0.8%。与黑色素瘤相比，非小细胞肺癌中3级及以上级别肺炎的发病率更高(1.8%vs0.2%；P<0.001)。在所有级别的肺炎中，NSCLC和RCC之间没有显著性差异，肾细胞癌的发病率高于黑色素瘤(4.1%vs1.6%；P<0.001)，但在3级或更高级别的肺炎中，发病率没有显著性差异。nivolumab和pembrolizumab在所有级别的肺炎和3级及以上级别肺炎发病率没有显著差异。

联合治疗较单药治疗CIP发病率更高。一项关于黑色素瘤的对比研究中，PD-1抑制剂联合治疗组的所有级别(6.6%vs1.6%；P<0.001)和3级及以上级别肺炎(1.5%vs0.2%；P=0.001)的发病率明显高于单药组[7]。最新研究回顾了80名ICI两药联合治疗，过程中出现irAEs，随后调整为ICI单药治疗，结果表明，CIP在ICI单药治疗过程中发病率仍然很高(33%)[18]，进一步说明接受ICI联合治疗比ICI单独治疗更容易并发CIP[19]。

CIP的发病时间

免疫相关性肺炎可以在任何时候发生，最常见的是在开始治疗几个月后出现且发病时间差异很大。据报道，ICI治疗后9天至19个月以上均可发生CIP，平均发病时间为2.5个月[17]，Suresh K.等对其所在中心的CIP病例做回顾性分析发现，严重的CIP往往发生在开始治疗的前100-200天内[20]。不同的瘤种，CIP出现的时间也有差异，与黑色素瘤患者相比，肺癌患者CIP发病时间更早(分别为2.1个月和5.2个月)[21]。Myriam Delaunay等在1826例患者中最终确诊ICI-CIP 64例，CIP中位发病时间为2.3个月，大多数患者(42.2%)在接受免疫治疗后2个月内发生，26.6%患者发生CIP的时间为2-4个月，17.2%患者发生CIP的时间为4-6个月，14.1%患者发生CIP的时间>6个月[21]。

CIP的临床表现

CIP的症状是多样的、非特异性的，医护人员在平时诊疗活动中若不注意观察很难发现。CIP最常见的症状是呼吸困难和咳嗽，低热和胸痛较少见，甚至有部分患者(33%)在接受常规检查时才发现肺部炎症，因为日常生活中无相关临床症状[19]。疑似肺炎的患者应进行初步临床评估、体格检查和脉搏血氧饱和度测定。肺炎症状根据美国癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)进行分级，根据病情的严重程度分5个等级。1级和2级肺炎的患者没有症状或症状较轻，通常可以在门诊进行治疗。2级肺炎患者，可以通过鼻咽、痰、尿培养和药敏试验等方法进行诊断评估以排除感染[22]。而3级或更高级别的患者需要更密切的观察及治疗。如果其他临床证据不能提示合并肺炎，特别是在级别较低的患者，可以不做侵入性的支气管镜检查和活检。若不确定性持续存在，可以进行组织取样，将CIP与感染、肿瘤扩散区分开来。

CIP肺部影像学表现

影像学在肺炎诊断中起着至关重要的作用，一旦患者出现呼吸道症状，如新发咳嗽、呼吸急促或缺氧(脉搏血氧饱和度<90%)，就应进行影像学评估。胸部X线片可以作为一种初步的筛查工具，而胸部CT可以更好地描绘肺部的细微变化，有助于区分不同的炎症表型。在CT征象上，CIP与非CIP的表现相似，但CIP患者炎症累及范围往往更广。CT征象包括双侧实变影和磨玻璃样阴影，主要分布在肺外周带，伴有小叶间隔基底部和周围增厚，类似于非特异性间质性肺炎的表现。CIP组织病理学表现包括细胞性间质性肺炎、机化性肺炎(OP)，以及较少见的弥漫性肺泡损伤等。相应的观察到几种不同的肺炎影像学表现[23]：机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、急性间质性肺炎-急性呼吸窘迫综合征、毛细支气管炎等，不同的研究中其构成比不同[19, 21]，

OP型：OP型是CIP中最常见的类型，在ICI单药及联合治疗中均常见，并且与中度的毒性作用相关[21]。OP表型最常见的影像学表现是双肺斑片状阴影，以周围肺组织或支气管血管周围为主，中下肺最多见。其次，也可表现为结节样高密度影，典型分布部位是支气管血管周围，以小结节多见(<10mm)，因此需与潜在的肿瘤进展相鉴别，同时需要进一步排除感染因素，如侵袭性曲霉病等。

非特异性间质性肺炎型(NSIP型)：NSIP型是CIP第二常见的炎症表型，与较低的毒性级别相关[24]。NSIP表型最常见的表现为磨玻璃样和网格状影，下叶基底部及胸膜下多见，呈对称性分布，实变性病变、肺容积减小和牵拉性支气管扩张相对少见，可与OP型相鉴别。此外，NSIP型还应与非典型病原体感染相鉴别。

过敏性肺炎型：表现为弥漫性或上叶占优势的小叶中央磨玻璃结节，可能伴有空气潴留，但上叶纤维化、肺容积减小和牵拉性支气管扩张相对少见。

急性间质性肺炎-急性呼吸窘迫综合征(AIP-ARDS型)：临床症状和肺部受累程度最严重，其特点是呈地图形或弥漫性磨玻璃样或实变阴影，累及大部分肺组织，甚至可累及整个肺，但也可以有正常肺组织局部残留，常以下叶多见。鉴别诊断主要包括肺水肿、重症感染等。

Terufumi Kato等纳入的111名患者中，有8人(7.2%；2人患有鳞状细胞癌，6人患有非鳞状细胞癌)并发了ILD，其中7例ILD患者胸部CT表现为机化性肺炎或非特异性间质性肺炎，不伴有牵拉性支气管扩张，1例死亡的患者并发了牵拉性支气管扩张[25]。部分患者可表现为两种或两种以上的炎症表型同时存在，同时也有36%的患者没有特定的表型。

治 疗

目前还没有旨在评估CIP患者最佳治疗策略的前瞻性临床研究。已发表的指南概述了基于症状严重程度的CIP治疗，治疗通常是有效的，但有可能复发。据文献[26]报道，超过85%的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈，但也有一部分患者使用激素治疗之后得不到缓解。一项meta分析[27]显示，PD-1/PD-L1抑制剂致死的主要原因为CIP(35%)。对于轻、中度的患者，口服糖皮质激素治疗可选择每天1～2 mg/公斤体重的泼尼松或每天0.5～1 mg/公斤体重的甲基强的松龙。病情严重的患者应住院治疗，包括大剂量糖皮质激素(甲基强的松龙2～4 mg/kg/d)或联合免疫抑制剂，包括霉酚酸酯、环磷酰胺和英夫利昔单抗。在中重度患者中，在开始免疫抑制前，应进行支气管镜检查以排除感染性病因。在中到重度病例治疗病情稳定后，不应再使用免疫检查点抑制药物。

常规化疗药物相关的肺炎呈现剂量相关性，而ICI不同，CIP和剂量无关，病情越重，可能需要更高剂量的激素或更有效的免疫抑制剂治疗。根据病情严重程度，治疗可概括为：1级：暂停ICI，短期内可以通过动态CT检查，评估肺部密度变化情况，或者复查肺功能及弥散功能，与基线水平相比较，评估肺通气换气能力变化情况，密切观察病情变化，若病情缓解可继续ICI治疗。2级：可停用ICI并开始糖皮质激素冲击治疗，随后的4～6周内逐渐减量。该阶段可考虑支气管镜联合肺泡灌洗检查，可经验性应用抗生素，但是需要每隔3天监测患者症状和动脉血氧饱和度。3级和4级肺炎患者需要永久停用ICI，并且需要正规的住院治疗，甚至重症监护。应在经验性预防感染的同时，静脉使用甲强龙进行治疗。根据病情的严重程度和激素治疗反应情况，加用其他药物，如英夫利昔单抗、免疫球蛋白等。此外，若患者条件允许，除了支气管镜/肺泡灌洗检查，还可以考虑支气管镜活检。

糖皮质激素是CIP的主要治疗方法，有效率达70～80%，但仍有14%的患者对激素没有反应，此类患者常常对免疫抑制剂也无效，目前尚没有临床研究来指导激素难治性CIP的治疗。选择二线治疗的困难在于缺乏对CIP的病理生理学的了解。如果在激素治疗后48～72小时仍无改善，则考虑激素耐药，更应密切观察病情变化，通过影像学随访肺炎进展情况。对于激素耐药的人群，可考虑二线免疫抑制剂治疗，但疗效各不相同，然而，目前还没有明确的证据可以推荐一种药物用于类固醇难治性CIP的抢救治疗[18]。除了肺炎，还观察到其他炎症状态的肺部表现，包括结节病，这些情况的评估和治疗类似于肺炎。

预后及展望

CIP患者的预后各不相同，与其组织病理学类型相关。随着ICI治疗的终止和适当的糖皮质激素治疗，CIP的疗效已被认定是有效的。Naidoo J.等人[19]的研究结果显示，所有(30名)1级和2级患者以及多数3级患者(64%)的肺炎在治疗后均得到改善或缓解，但仍然有12%的3级肺炎患者出现了症状加重。在一项纳入449 6例患者的Meta研究中结果显示，PD-1联合治疗的黑色素瘤患者中有1例与肺炎相关的死亡，在单一治疗组中，肺炎相关死亡更多(4例)且仅见于非小细胞肺癌患者[1]。

ICI虽然使肿瘤学发生了革命性的变化，但关于CIP的治疗，仍然存在许多问题。首先，CIP与肿瘤患者预后之间的关系尚不清楚；其次，较低级别CIP在应用激素治疗时，是否对肿瘤预后产生不良影响尚不可知；最后，在激素耐药的CIP中应用免疫抑制剂的疗效尚有待更多的研究来证实。