董航 杜映荣
糖尿病(diabetes mellitus,DM)是当前占主导地位的常见慢性疾病之一,分为4类:1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)和其他特殊类型糖尿病,临床上以T2DM居多。世界卫生组织报告称1980年至2014年全球DM患者从1.08亿例增加到4.22亿例,2019年有4.63亿成年人被确诊为DM,约有150万例死于DM[1]。结核病(tuberculosis,TB)是一类极具破坏性的传染性疾病,发病率高,严重影响人类健康。TB分为肺结核(pulmonary tuberculosis,PTB)和肺外结核(extrapulmonary tuberculosis),前者占85%[2]。据统计,截至2020年全球估算有990万例TB患者,相当于每100 000人中有127例,HIV阴性人群中约130万例死于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染,HIV阳性人群中则达214 000例,同比去年均有所上升[3]。
在DM和PTB日益趋同的流行背景下,阐明二者在流行状况、影响因素、易感性的机制、临床特点、筛查与诊断、临床治疗以及预防管理策略方面的特点,能够为全球公共卫生事业贡献力量。
DM人群中PTB的患病率是正常人群的2~3倍[4],DM可能会增加TB的患病风险,其中DM使PTB的患病风险增加3.11倍,使结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)增加1.18倍[5]。一项基于13个TB高负担国家建立的数学模型研究统计,若DM患病率进一步增加,到2035年PTB的发病率将增加7.8%[6]。在一项系统评价中发现PTB患者中DM的全球总体患病率中位数(四分位数)为16%(9.0%,25.3%),而DM患者中PTB的全球总体患病率中位数(四分位数)为4.1%(1.8%,6.2%)[7]。从流行病学的角度可以看出DM与PTB有着密切的关系,有研究指出DM是PTB的重要危险因素之一[8]。此外,DM常因严重的临床感染症状而被确诊,有研究发现DM是LTBI转化为活动性TB的危险因素。在高TB负担的国家,通过对TB高发地区患有DM/DM前期和无DM的难民对比发现,前者更容易发生LTBI[9]。
目前研究普遍认为DM会增加PTB的患病风险,但由于研究的局限,很多尚无法确定DM的发病早于PTB,因此PTB也有可能增加DM的可能性[10]。为进一步探究DM与PTB的关系,需要临床医生和流行病学专家加强两病筛查及随访的队列研究,以期获得更前沿、更准确的研究结果。
DM-PTB不仅严重威胁人类健康,还为全球卫生经济支出带来巨大挑战。DM-PTB患者在疗程延长或中断后,更容易产生耐药和耐多药结核病(MDR-TB);另一方面,PTB也会加重DM病情。DM-PTB的流行病学分析能够为临床治疗提供更加翔实的专业数据,可能对降低DM-PTB的患病率具有一定作用。
青岛大学的一项关于T2DM并发活动性PTB的特征及危险因素研究得出,吸烟、肥胖导致的习惯性打鼾、多种原因导致的淋巴细胞减少症和TB患者接触史是DM-PTB发病的独立危险因素[11]。研究表明,DM确诊早于PTB的患者多数是高龄、女性和肥胖者,高龄在DM继发PTB的发病中发挥着重要作用,可能作为独立危险因素存在。此外,妊娠期、内分泌紊乱、不良的生活习惯等都是DM-PTB的高危因素,若中断治疗或不规范的降糖治疗则可能会使DM-PTB病情加重[12]。在这项研究中也显示,体质量指数较低、不规律服用降糖药物的DM患者更容易罹患PTB[12]。
在T2DM患者中,较高的教育水平(学士/硕士/博士)与较低的LTBI发生率存在关联[13]。一项针对18岁以上成年人的横断面研究发现,从教育水平和LTBI之间的多元logistic回归中观察到两者的显著相关关系,学历越高(硕士及博士)的人群LTBI发生率越低。有吸烟史的患者本身就存在患肺部疾病的风险,当在DM的影响下可进一步增加继发性PTB发生的概率。相关研究也显示,吸烟、饮酒及营养不良等行为与DM风险增加显著相关。经常熬夜、食物中镁和锰摄入不足可能与中老年人患DM-PTB的风险增加存在关联。在病程超过5年的T2DM患者中,睡眠质量差与PTB的高风险有关[14]。在董春江[15]的病例对照研究证实,饮食及行为习惯和中老年人群发生DM-PTB存在明显相关关系,其中蔬菜食用频率高、薯类食用频率高和食用量大可能与中老年DM-PTB的风险降低存在关联(蔬菜食用频率高、薯类食用频率高和食用量大是中老年DM-PTB的保护因素)。此外,血糖控制不佳是DM-PTB中经常被提到的一个非常重要的影响因素[11]。
有关DM-PTB的影响因素研究还有较多报道,但未见主要影响因素的定论。进一步开展大数据分析,进行流行病学调查研究,对于评估两种疾病潜在干预措施的有效性,以及制定更具针对性的预防策略至关重要。
目前DM患者对PTB易感性的机制尚不清楚,但结合现有的研究认为DM患者对PTB的易感性增强可能归因于以下几个因素。
(一)生物代谢的改变
DM患者中蛋白质代谢失调,血清白蛋白减少,患者处于营养不良状态,不利于组织修复,加重了疾病的严重程度。原因如下:(1)DM引起的糖代谢紊乱除了会导致高血糖和胰岛素抵抗,还有利于MTB生长繁殖[16];(2)DM导致肝脏受损,转化维生素A功能下降,致使呼吸道黏膜上皮完整性受损,防御功能下降,为MTB感染提供有利条件;(3)血糖升高引起组织内糖含量增高,可形成酸性环境破坏组织的抵抗力,影响抗体形成,使免疫功能下降,干扰机体对病原菌的清除;(4)DM患者甘油代谢产物增多,可为MTB提供主要碳源,有利于MTB生长。
(二)免疫应答失调
DM患者的免疫反应受损促进了MTB的原发感染或LTBI的重新激活。在固有免疫方面,有研究发现T2DM患者中单核细胞存在CR和FcγR介导吞噬作用的功能缺陷,改变了与MTB的相互作用[17]。还有研究指出,高血糖会降低中性粒细胞的趋化功能,甚至通过晚期糖基化终末产物 (RAGE) 受体的表达阻碍中性粒细胞迁移,降低中性粒细胞的杀菌活性[18]。在适应性免疫方面,Kumar等[19]发现DM改变了PTB患者中CD4+T细胞对抗原的免疫反应,以IL-10和TGF-β介导的Th1、Th2和Th17细胞低比率为特征,为MTB提供了感染的可能。另外,有研究指出IL-10的抗炎效应可帮助MTB在吞噬细胞内存活,促进MTB生长,加重DM-PTB患者感染症状[20]。
DM患病率的升高会促进TB的发生,尤其是PTB的发生。一方面,DM的病程周期较长,若血糖水平控制不理想则可能会引发相关并发症,而继发性PTB即为其中一项。DM会影响PTB临床结局,包括痰培养转阴、治疗失败、耐药发生、复发和死亡。二者共病会延迟MTB的清除,导致PTB临床治疗的延长、失败和复发,严重影响患者的预后。研究还表明,DM患者更容易产生耐药和多耐药PTB,当PTB出现“耐药”的情况,是对TB患者的最大威胁[21]。另一方面,PTB也会加重糖代谢紊乱,抗结核药物(利福平、吡嗪酰胺等)的使用也在不同程度上影响患者的血糖水平,增加血糖控制的负担,可能造成难治性DM,由此形成DM和PTB的恶性循环[22]。一项中国DM-PTB的临床观察性研究显示,DM-PTB组肺叶分布和空洞中央阴影征的发生率明显高于非DM-PTB组,并且大多数患者表现出疲劳、体质量减轻和轻度贫血的临床表现[23]。一般情况下PTB的病灶位于肺的上后段:第Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ和Ⅹ肺段,而DM-PTB病变可累及Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ肺段[24]。DM-PTB患者在CT影像中常表现为双侧肺部受累、所有肺叶受累和淋巴结肿大[25]。DM-PTB患者具有临床症状不典型、更易形成空洞、痰菌阳性率更高、影像学表现不典型等临床特点[26]。
为有效控制DM-PTB带来的双重公共卫生负担,不断完善和优化DM-PTB双向筛查(双向筛查即为“在TB患者中进行DM的筛查”与“在DM患者中筛查TB”)手段尤为重要。有研究指出,在PTB患者中进行DM的早期筛查能改善预后和降低病亡率。DM的诊断通常基于“多尿、烦渴、不明原因的体质量减轻”临床症状,结合对空腹血糖、口服葡萄糖耐量或糖化血红蛋白(HbA1c)的测量。然而,活动性PTB症状与DM症状的重叠性加大了在PTB患者中筛查DM的难度,在一项新诊断TB的患者中进行DM筛查的多中心临床研究,发现随机血糖和即时 HbA1c 的两步组合实现了>90%的敏感度和特异度,且具有较好的可行性和经济成本[27]。此外,Jeon 等[28]研究显示PTB患者中DM的诊断性筛查应在TB治疗有效后进行,否则可能增加误诊率。
PTB的诊断相对困难,临床上主要检测方法包括:结核菌素皮肤试验(TST)、γ-干扰素释放试验(TB-IGRA或T-SPOT.TB)、痰抗酸杆菌涂片、结核DNA检测、痰分枝杆菌培养、核酸扩增(NAA)检测、胸部影像学检查等,而分枝杆菌培养是确诊的唯一绝对方法[29]。在DM患者中筛检MTB感染者有利于传染病的防治,因此在有咳嗽2~3周以上、发热、盗汗或不明原因体质量减轻等TB症状的DM患者中,应进行PTB筛查。有研究证实胸部CT扫描可能有助于DM患者中PTB的及时诊断和治疗评价[30]。Xia等[31]发现在T2DM与PTB共病的患者中HbAlc可反映病情的严重程度和治疗反应,而胸部CT表现与HbAlc水平密切相关,通过这两项检查能在一定程度上帮助临床医生调整治疗方案。2013年世界卫生组织建议将GeneXpert MTB/RIF(简称“Xpert”)检测作为TB的初始诊断检测[4]。而将Xpert检测运用于DM患者中PTB的排查手段,是否能获益,有待进一步研究。
DM-PTB患者的抗结核治疗方案与单纯PTB患者类似,以一线抗结核药物为主,加上血糖控制药物进行联合治疗,但在某些药物选择方面还要根据临床症状进一步思考和优化,以期达到最佳的治疗效果。
(一)DM-PTB的抗结核治疗选择
目前的用药指南中没有针对DM-PTB共病提出单独的治疗方案,DM-PTB患者的抗结核治疗首选一线四联抗结核治疗(2H-R-Z-E/4H-R),结合药物敏感性试验,根据治疗效果调整治疗时间和方案。有研究指出DM-PTB的患者较非DM-PTB患者具有更高的MTB负荷,研究者们提出应调整抗结核药物的剂量和治疗周期,确保治疗期间患者的异烟肼和利福平有足够的血药浓度,对于DM-PTB治疗的成功尤为重要[32]。较高的异烟肼和利福平暴露与 DM-PTB患者的培养转化时间较短相关,而DM-PTB患者往往因具有较高的体质量和对异烟肼吸收慢的特点,从而导致异烟肼浓度较低[33]。中国台湾的一项大型回顾性队列研究发现,延长DM-PTB治疗周期,能有效降低复发率[34]。
(二)DM-PTB的降血糖治疗选择
单从DM治疗的角度来看,目前可供选择的治疗药物包括:双胍、磺酰脲衍生物、胰岛素、噻唑烷二酮类 (TZD)、DPP-4 抑制剂、SGLT2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂,而前三类往往具有更多的临床适用性。DM-PTB患者的血糖控制,可以选用二甲双胍单药治疗,二甲双胍在患者抗结核治疗过程中具有保护作用,可能是通过改变CD8+T 细胞的代谢状态增强MTB的杀菌功效、调节宿主对MTB的固有应答和增加β-防御素进而降低巨噬细胞和肺上皮细胞中的MTB负荷实现的[34-36],并且二甲双胍能对DM-PTB患者的健康相关生活质量 (HRQOL) 产生积极影响[37]。而当存在二甲双胍不耐受、无效或禁忌证时,磺酰脲衍生物(格列齐特、格列本脲、格列美脲和格列吡嗪)可作为二甲双胍的“补充剂”或“替补剂”。对于HbAlc>10%或血糖>18 mmol/L的患者,则倾向于优先选择胰岛素控制血糖。在需要胰岛素控制血糖的DM-PTB患者中,联合二甲双胍或者磺酰脲衍生物能否获益有待进一步研究探讨。总之,参考《结核病与糖尿病共病的治疗管理专家共识》[38],结合患者临床实际情况,坚持“两病兼顾、两病监管”原则,将DM-PTB患者的血糖尽量控制在理想范围,也有助于PTB的控制。
(三)耐药DM-PTB的治疗选择
由于DM-PTB患者本身对治疗反应欠佳,为耐药的发生提供了可能。有研究指出,DM-PTB患者MDR-TB发生的风险增加了2.1~8.8倍[39],耐药的发生使DM-PTB的治疗愈发困难。有研究表明,含贝达喹啉方案治疗耐多药/广泛耐药结核病(multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis,MDR/XDR-TB)在中国和德国等多中心队列研究中被证实是安全有效的[40-41]。此外,在一项多中心回顾性队列研究中发现,MDR/XDR-TB是否与DM共病,在含贝达喹啉方案抗结核治疗后具有相似的痰培养MTB转阴率和良好的治疗结果[42]。
(四)辅助用药选择
在DM-PTB的临床治疗中,除了使用两种疾病的标准一线治疗药物外,辅助性使用阿司匹林或许能使DM-PTB患者获益[43]。有研究指出,血小板是PTB免疫病理形成的重要组成成分,PTB治疗过程中的抗炎症反应干预措施可改善组织损伤及长期预后[44]。阿司匹林低剂量时发挥抗血栓形成作用,高剂量时则表现出抗炎活性,这也是其抗结核作用机制之一。一项临床研究发现,与对照组相比阿司匹林可提高耐药DM与MDR/XDR-TB共病患者的痰菌转阴率及减少空洞形成[45]。最近一项临床试验研究表明,口服脂质体谷胱甘肽能减少氧化应激,并减少DM患者体外产生的肉芽肿中的MTB负荷,调节各种细胞因子的水平。综上所述,DM与MDR/XDR-TB共病治疗选择上应更多元化,以降低耐药率,减少疾病传播。
有研究表明,对DM-PTB的治疗目的不再是单纯的缓解症状,更需要帮助患者缓解心理压力,改善生存质量。采用心理弹性训练联合信息支持的方法可以观察其对DM-PTB 患者创伤后成长及不确定感的影响,对患者预后恢复起到明显成效。心理弹性训练联合信息支持,可作为DM-PTB患者的一种辅助治疗方法,值得在临床实践中推广。
(五)后续管理
DM作为常见的慢性病,需要长期随访,PTB也需要专业的医务人员全程参与随访管理,尤其在服用化疗药物期间,而目前尚没有专门负责随访DM-PTB患者的健康管理者。由于目前国内大多数医疗机构尚无DM-PTB门诊,这部分患者的随访是由内分泌科和结核科单独完成的,在一定程度上不利于DM-PTB患者的长期管理。DM-PTB管理的最新指南指出,DM-PTB患者需要综合管理[46],包括改变生活方式[47]和合理的血糖监测[48]。
DM患者易患PTB,且比例较高,受到国际社会的重视。DM-PTB患者的流行病学、发病机制及临床特征有其独特的表现,与单纯的DM和PTB患者都有所不同。笔者通过对DM-PTB患者的临床研究进展作出系统综述,虽然还有很多不足之处,有待深入拓展其可利用性和可持续性,但可为DM-PTB患者的诊疗和疾病的防控提供可及性帮助,也可为今后开展大规模DM-PTB的流行病学研究奠定基础。