慢性阻塞性肺疾病合并念珠菌病相关危险因素研究进展

李荷蕊 罗丽娟 曾子航 陈燕

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种可以预防和治疗的常见病，其特征是持续存在的呼吸道症状和气流受限[1]。我国COPD患者例数近1亿，40岁以上的人群患病率高达13.7%[2]，构成了重大的疾病负担。念珠菌病(Candidiasis)是由各种致病性念珠菌引起的机会性感染性疾病，可侵犯皮肤、黏膜，以及全身各组织、器官，多见于免疫功能低下的患者。COPD患者年龄较大、营养状况较差、免疫功能低下，是继发真菌感染的易感人群；患者由于病情反复而频繁住院，使用机械通气、广谱抗生素、糖皮质激素等医疗手段，会增加真菌感染的风险，其中念珠菌感染最为常见。笔者针对COPD合并念珠菌病的危险因素及其研究进展进行综述，为临床诊治提供参考。

一、流行病学

念珠菌作为人体正常菌群之一，广泛存在于口咽部、上呼吸道、消化道、生殖道及皮肤，1岁以上的健康人群中有24%～70%存在念珠菌定植[3]。当宿主免疫功能下降时，定植菌可引起内源性感染，即侵袭性念珠菌病(invasive candidiasis，IC)。IC发病率为2/10万～14/10万，即使进行了抗真菌治疗，死亡率仍可高达40%[4]。导致人类患病的念珠菌至少有15种，最常见的包括白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌及克柔念珠菌[5]。中国侵袭性真菌耐药监测网(CHIF-NET)2009—2014年分离念珠菌8829株，分为32种，白色念珠菌占44.9%[6]。COPD是继发真菌感染最常见的慢性肺部疾病，有研究表明，COPD患者继发真菌感染的发生率为4.34%[7]，以白色念珠菌为主要病原菌，占59%～82%[7-8]。然而，由于临床症状缺乏特异性，且患者难以耐受组织病理学检查导致确诊困难，念珠菌感染往往进一步损伤COPD患者的肺功能，影响患者的治疗效果及预后。

二、危险因素

COPD患者肺功能较差，加之高龄、营养障碍、免疫受损等因素的存在，并且由于病情需要长期使用机械通气、广谱抗生素、糖皮质激素等，已成为念珠菌感染的高危人群。笔者从宿主、菌体及医源性3个方面阐述COPD患者念珠菌易感的相关因素。

1.宿主因素：COPD患者呼吸功能与免疫功能衰退，增加了念珠菌感染的风险。COPD患者由于暴露在烟雾和其他环境的刺激物中，肺防御功能受损[9]，同时，COPD患者存在气流受限及气体交换异常，伴随有黏液高分泌和纤毛功能失调，并处于全身及局部的慢性炎症状态[10]。COPD合并呼吸道念珠菌感染与较差的肺功能相关。齐红松[11]回顾性分析了455例COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者，痰标本检出真菌26株，以念珠菌属为主，且肺功能较差的患者真菌检出率最高。一项回顾性研究纳入了80例AECOPD患者，以临床表现、肺功能及每年急性加重次数，从轻到重分为4级，4级患者痰培养阳性率及真菌检出率均为最高[12]。

COPD人群真菌感染的发生率与年龄相关。一项回顾性研究纳入了633例AECOPD患者，其中90例发生肺部真菌感染，年龄≥70岁是COPD合并真菌感染的危险因素[13]。石少敏等[14]对602例AECOPD患者进行临床分析，其中82例合并真菌感染，年龄<45岁的患者感染率为6.67%，65～75岁的患者感染率为15.17%，85岁以上患者的感染率高达50.00%，感染率随着年龄的增加而显著增加。Tukenmez Tigen等[15]对36例念珠菌血症患者与37例对照者进行分析，念珠菌血症患者年龄更高。范彬等[16]分析不同人群口腔念珠菌的定植率，结果显示年老组较年轻组定植率更高。

COPD患者免疫功能受损与继发念珠菌感染相关。研究表明，COPD患者合并真菌感染时存在免疫功能的改变，主要表现为CD3+CD8+百分比水平升高，CD3+CD4+百分比和CD4+/CD8+水平降低，血清IgG、IgA水平降低[17-18]。此外，张黎等[19]报道细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-12基因位点的等位基因频率与COPD继发侵袭性真菌感染相关。

营养障碍可增加COPD患者的感染风险。COPD患者由于高龄及基础疾病的存在，可导致食欲下降、营养摄入减少，常合并体质量下降及骨骼肌减少，机体多种炎症因子的活跃也可加重营养障碍[20]。赵京梅等[21]分析了362例COPD患者，根据营养风险筛查评价工具NRS 2002分为有营养风险组和无营养风险组，结果显示65.19%的患者存在营养风险，营养风险组患者肺功能更差，更易发生呼吸道感染，并发呼吸衰竭，导致预后不良。此外，多项研究表明低蛋白血症是COPD患者继发真菌感染的危险因素[22-24]。

合并症的存在增加了COPD继发真菌感染的风险。COPD患者常合并肺心病、糖尿病等，易发生呼吸衰竭，导致机体内环境稳态的破坏[8]。多项研究表明，合并糖尿病是COPD继发真菌感染的独立危险因素[22, 24-25]，糖尿病患者血糖水平高，为病原菌的增殖和定植提供了营养；同时，糖尿病患者机体内环境紊乱，可引发循环系统和免疫系统的功能障碍，增加感染的风险[26]。有研究报道，合并呼吸衰竭的COPD患者真菌感染率可高达51.67%[27]，是继发真菌感染的独立危险因素[25]。

2.菌体因素：念珠菌定植是COPD合并念珠菌感染的危险因素，在宿主免疫低下时可引起内源性感染[28]。定植(colonization)是指微生物存在于宿主特定部位，并依靠宿主提供营养物质进行生命活动。COPD患者由于吸入类固醇激素，急性加重期使用抗生素、行气管插管等因素，黏膜表面菌群失调，念珠菌定植率高[28]。在重症患者中，念珠菌定植显著增加侵袭性真菌感染的风险，且当定植指数(colonization index，CI)≥0.4或校正定植指数(CCI)≥0.5时有临床意义[29]。一项前瞻性观察性研究纳入了92例住院时间>7 d 的患者，描述其念珠菌感染程度：CI>0.2被定义为念珠菌定植，连续两次CI>0.5为重度定植；结果显示，入院时CI>0.2的患者更易进展为重度定植或念珠菌感染[30]。Magill等[31]的研究也证实念珠菌在呼吸道、尿道及直肠定植的患者更易发展为侵袭性念珠菌病。此外，由于真菌与细菌在菌体生长、生理过程、菌株致病力等方面有直接或间接的相互作用，念珠菌定植可影响细菌感染的发生及预后[32]。在接受机械通气治疗>2 d的患者中，呼吸道念珠菌定植者更易发展为呼吸相关性肺炎(ventilator-associatedpneumonia，VAP)[33]，而念珠菌定植显著增加了VAP患者的耐药率、死亡率，导致治疗时间延长[34]。

3.医源性因素：COPD患者在治疗过程中，长期或联合应用抗生素、吸入或全身应用糖皮质激素及侵入性操作是继发念珠菌感染的危险因素[35]。

COPD患者由于反复感染，经常使用抗生素，导致耐药细菌增多，且常为多种耐药菌混合感染，因此常使用广谱抗生素或联合应用抗生素控制病情[8]。长期使用广谱抗生素可引起机体菌群失调，机会致病菌局部定植或致病的机会增加。有研究表明，长期使用抗菌药物是COPD患者继发肺部真菌感染的独立危险因素[23, 25]，而使用抗菌药物种类≥2种是引起呼吸道念珠菌阳性的主要危险因素[36]。

应用糖皮质激素可通过多种机制影响机体的免疫系统，影响细胞活性、细胞因子的分泌等，造成全身或局部免疫受损，增加感染风险。COPD患者继发念珠菌感染与糖皮质激素的使用密切相关，累积使用糖皮质激素>500 mg为COPD合并真菌感染的危险因素[7]。多项研究表明，COPD患者继发口腔念珠菌病与吸入类固醇激素(inhaled corticosteroids，ICS)治疗显著相关，使用ICS治疗的患者中34.7%存在口咽部症状，发生率随使用剂量而增加[37-39]。研究显示，COPD药物治疗(主要为长效支气管扩张剂+ICS)6个月以上的患者口腔念珠菌菌落数显著升高，提示念珠菌定植增多[40]。一项Meta分析结果表明，长期使用ICS可增加上呼吸道感染的风险，且呈剂量相关性[41]。

机械通气是COPD患者治疗过程中的常用方法，能够改善患者呼吸困难症状，维持供氧平衡。然而，机械通气等侵入性操作造成了解剖学屏障的破坏，真菌附着管壁及操作污染等，均增加了侵袭性真菌感染的概率[28]。多项研究表明，机械通气是COPD患者继发真菌感染的独立危险因素[24-25]。

三、感染部位

COPD合并真菌感染的部位以呼吸道和口咽部最常见，消化道念珠菌感染也有相关报道。一项回顾性研究分析了132例COPD并发真菌感染的患者，感染部位以肺部最多，占60.92%，口咽部感染率为28.8%，消化道感染占19.7%[8]。

1.口咽部念珠菌感染：COPD患者合并口咽部念珠菌感染较为常见，主要表现为覆盖于舌和口腔黏膜表面的乳白色、凝乳样斑块物，刮去后为新鲜、出血的创面伴疼痛；咽喉部念珠菌病常见的表现包括声音嘶哑、吞咽困难和疼痛。依据临床表现、斑块刮片涂片及革兰染色检查可诊断口腔念珠菌病，涂片及染色可见念珠菌的菌丝、假菌丝及芽孢[42]。

2.呼吸道念珠菌感染：口咽部定植的念珠菌可增殖并向下移行，形成呼吸道念珠菌定植或感染。支气管念珠菌病临床主要表现为咳嗽、咳少量白痰，影像学表现为肺纹理增粗，无肺实质浸润，可伴肺门淋巴结增大。肺念珠菌病临床表现缺乏特异性，主要表现为发热、咳嗽、咳痰，继发者可合并肺外病变，影像学表现为双侧中下肺斑片状、片状或融合成广泛的实变阴影, 也可表现为单发或多发结节型病变[43]。支气管镜检查可发现气道管腔内较多黏膜白斑、充血、水肿，严重者可出现糜烂、溃疡、出血，甚至可以引起气道阻塞，病灶组织病理可见黏膜炎、沿气道分布的多发脓肿及念珠菌菌丝，无明显血管侵犯[44]。Zuo等[45]研究表明，下呼吸道标本涂片或培养念珠菌阳性的患者COPD症状更明显，急性加重的复发率更高，复发间隔时间更短，1年内死亡率更高。

呼吸道念珠菌病的确诊依赖于组织病理学检查，下呼吸道标本直接镜检及分离培养出念珠菌，多考虑为定植，临床意义不大[44]。然而，在临床实践中较少采用活检诊断肺念珠菌病[46]，因此目前国内基于COPD合并肺念珠菌病的研究多以高危因素、临床特征及病原学检查作为依据进行分层诊断[44]：(1)拟诊(possible)：同时具有宿主危险因素、临床特征；(2)临床诊断(probable)：拟诊基础上兼有微生物学非确诊检查结果阳性；(3)确诊(proven)：无菌体液或组织标本真菌培养为念珠菌和/或组织病理见侵袭性念珠菌病特征性改变。在病原学检查中，1,3-β-D-葡聚糖检测(G试验)对于诊断侵袭性念珠菌病有重要的参考意义，血清G试验的敏感度和特异度分别为76.8%和85.3%，支气管分泌物或支气管肺泡灌洗液G试验的敏感度和特异度分别为89%和86%[44]。有研究表明，G试验联合其他检测方法可有效提高COPD并发真菌感染的诊断率，如荧光染色及G试验联合检测[47]，CD3+CD8+百分比及G试验联合检测[17]，均优于单项检测效能。此外，分子生物学检测方法也可用于提高诊断率。目前已在临床开展的检测方法主要为二代测序技术(metagenomic next generation sequence，mNGS)，该技术不需要培养即可直接检测临床标本，对于真菌检测具有一定的阳性率[48]，是快速诊断体液未知感染的有利工具，然而其结果解释和诊断价值评估需结合临床谨慎进行[44]。

3.食管念珠菌病：食管念珠菌病典型表现为吞咽困难伴胸骨后疼痛，常合并口咽部念珠菌感染，确诊需依据内镜活检病理证实[49]。COPD是食管念珠菌病的危险因素[49]，使用抗生素联合糖皮质激素治疗是COPD患者合并食管念珠菌病的主要危险因素，可能与细胞免疫缺陷、促炎因子γ-干扰素(γ-interferon，γ-IFN)和IL-12形成不足，以及对真菌防御能力下降有关[50]。

四、针对危险因素的临床干预

1.早期抗真菌治疗：对于COPD合并侵袭性念珠菌病的患者，应结合高危因素、临床特征、病原学检查及组织学检测尽快明确诊断。当有念珠菌病高危因素患者出现感染的临床特征，并有病原学非确诊检查阳性结果时，应尽早控制感染，降低病死率[5, 44]。杨涛等[51]研究表明，对于COPD合并口腔真菌感染的患者，早期应用氟康唑口服联合碳酸氢钠液漱口疗效显著，且未增加患者的住院时间及费用。一项前瞻性多中心研究采用logistic回归分析建立了侵袭性念珠菌病早期治疗的风险评分(多病灶的念珠菌定植1分、外科手术1分、全胃肠外营养1分、严重脓毒血症2分)，评分>2.5的患者可早期行抗真菌治疗[52]。对于COPD患者，可参考上文中涉及的危险因素，对于合并多种危险因素的患者，结合临床表现及相关检查，可早期进行干预。

2016年美国感染病学会(IDSA)念珠菌病临床实践指南提出，呼吸道分泌物中分离出念珠菌，多考虑定植菌，极少需要抗真菌治疗[53]。然而，国内学者认为，呼吸道分泌物检出念珠菌具有一定的意义，可作为诊断性或经验性抗真菌治疗的微生物学依据[43, 54]。针对呼吸道念珠菌定植进行早期干预，可降低真菌感染发生率，改善患者预后。一项前瞻性双盲随机对照试验将98例念珠菌定植患者随机分为氟康唑组及安慰剂组，安慰剂组较氟康唑组念珠菌感染发生率及定植率均较高，定植强度呈时间依赖性[55]。多项研究表明，念珠菌定植患者接受抗真菌治疗后耐多药细菌的分离率、VAP发生率显著降低，机械通气时间、ICU入住时间与总住院时间均明显缩短[56-57]。然而，部分研究对念珠菌定植患者的抗真菌治疗未体现出显著的临床意义[58-59]。因此，对于念珠菌定植患者是否需要进行抗真菌治疗，仍需进一步探索。

2.综合护理干预：综合护理干预主要是从感染易发部位入手，对患者实施针对性的护理干预，进而降低真菌感染的发生率。主要包括：(1)呼吸道护理：指导协助患者有效咳嗽、及时排痰，通过雾化吸入、气道湿化等方式保持患者呼吸通畅；(2)口腔护理：通过及时漱口破坏真菌生长的环境，减少ICS的不良反应；(3)肠道护理：指导患者建立正常的肠道菌群；(4)防止尿路感染、交叉感染；(5)用药护理：指导及监督患者用药，及时反馈疗效，提高用药合理性及安全性；(6)营养护理：保证患者营养均衡[60]。多项研究表明，优质护理可有效降低COPD患者继发真菌感染的发生率，促进患者病情的恢复[60-61]。对于口咽部念珠菌感染的患者，一项基于中国人群ICS相关口腔念珠菌病的Meta分析指出，积极护理可显著降低ICS相关口腔念珠菌病的发生率，使用药物或碳酸氢钠进行漱口或口腔护理有效率高于生理盐水或清水[62]。

3.基础疾病干预：对于COPD患者，应合理治疗基础疾病，积极处理合并症，控制继发念珠菌感染的危险因素。(1)对于合并糖尿病的患者，应严格控制患者饮食及用药，保持血糖水平的稳定。(2)对于使用糖皮质激素的患者，应掌握使用糖皮质激素的适应证和剂量，尽量减少全身性糖皮质激素的使用以降低继发真菌感染的风险。有学者应用ROC曲线预测糖皮质激素累积使用量及使用天数对COPD患者发生真菌感染的价值，发现当用量超过37.4 mg/d，用药时间超过17.8 d时，应及时调整方案以防止肺部真菌感染的发生[63]。此外，由于ICS的不良反应与药物种类、剂型及吸入装置相关[37-39]，应综合考虑吸入性不良反应与COPD的治疗及预后之间的平衡，选择使患者更加获益的治疗方案。(3)对于使用广谱抗生素的患者，应对抗菌药物的使用指征进行严格的把控，根据药物敏感性试验结果，选择相应的抗菌药物，降低长时间、2种以上抗菌药物联合应用的频率[26]。(4)对于机械通气的患者，应严格遵循无菌操作，对通气的使用指征和使用时间严格把控，及时脱机[64]。

五、总结与展望

综上所述，COPD是继发念珠菌感染的常见基础疾病，高龄、免疫受损、营养障碍、合并糖尿病、长期应用抗生素及糖皮质激素、念珠菌定植及机械通气等增加了患者的感染风险。COPD合并念珠菌感染的主要部位包括口咽部、呼吸道及消化道等，确诊有赖于无菌部位的标本检查。COPD合并呼吸道念珠菌病确诊率低，多依靠高危因素、临床症状及病原学检查，还有待发掘简便有效的方法协助早期诊断。COPD合并念珠菌定植或感染的早期治疗缺少有针对性的临床证据支持，值得进一步关注。

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