肥胖相关肺部疾病的防治与诱导棕色脂肪细胞策略的潜在价值

华剑兰 张静

肥胖是一种由遗传、环境、心理和社会因素引起的慢性代谢性疾病，是能量摄入与能量消耗长期失衡的结果。在过去的30年中，全球的肥胖率持续上升。目前，全球约有22亿超体质量人口(约占全球人口的1/3)，约7.12亿肥胖人口(占全球人口的10%)[1]。其中，发达国家的肥胖率最高，如美国成年人口中，肥胖者超过1/3，超体质量者也达到1/3，而近些年这种增长现象不仅仅发生在发达国家中，也在发展中国家越来越普遍[2-3]。

肥胖对健康影响明显，会增加许多慢性疾病的发病率和病亡率，如退行性关节病、心血管疾病、2型糖尿病、血脂异常和脂肪肝等疾病，一般被认为是这些疾病的潜在致病原因或促进因素[4]。但目前对肥胖与呼吸系统疾病相关的研究还不足。有研究认为，肥胖，尤其是腹部肥胖，会通过限制肺容量、降低胸壁顺应性和减弱呼吸肌效率来损害肺功能，会使慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”)等疾病的发病机制和临床表现复杂化，不利于临床诊治。但已有研究认为这可能是白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)慢性轻度炎症的结果，而棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)或米色脂肪组织可通过能量消耗来防止肥胖和相关的代谢紊乱，降低机体因肥胖而发生的局部炎症[5]。因此，笔者认为，诱导白色脂肪组织褐变，增加棕色脂肪组织活性，可能会为预防和解决肥胖及与肥胖相关的肺部疾病提供一个有潜力的选择[6-7]。

一、肥胖相关的肺部疾病

肥胖会通过脂肪组织在纵隔、腹腔和胸腔中的积累直接改变肺和胸壁的机械特性，限制了抬高膈肌的下移，导致胸膜腔压力增加和功能残气量下降[8-9]。多项研究发现，超体质量与一秒末用力呼气量(FEV1)和肺活量(FVC)的降低相关，体质量每增加10 kg则会导致男性FEV1下降96 ml，女性下降51 ml，与哮喘、睡眠呼吸暂停综合征等肺部疾病密切相关[8, 10-11]。此外，肥胖也与胰岛素抵抗和代谢综合征有关，继而可降低青少年除哮喘以外的肺功能[12]。

1.阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)：OSA是肥胖症的一种常见肺部并发症，是以睡眠过程中反复发生的上呼吸道部分或完全塌陷所致低通气和呼吸暂停为特征，导致患者长期低氧血症，造成多系统器官功能障碍及不可逆的复杂认知功能损害。多项研究证明，肥胖和OSA之间存在显著的相关性，体质量指数(BMI)越高，OSA越严重，且随着体质量的减轻OSA的严重程度也随之降低[4,13-14]。动物模型和人体生理学研究表明，腹部脂肪能够使膈肌上移，减少肺容量，从而减少气管牵引力，而舌等区域的肌肉内脂肪组织沉积可使上呼吸道变窄，继而干扰这些肌肉的上呼吸道扩张功能[15-16]。

2.肺部感染：肥胖患者的呼吸道感染敏感性增加，这可能与肥胖并发症有关，也可能与肥胖导致的慢性低度炎症状态有关[17]。白色脂肪组织在人体能量储存中起着重要作用，可分泌多种促炎性脂肪因子，进一步加重炎性反应[17]。如瘦素能够诱导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和活性氧(ROS)的产生增加及细胞增殖，刺激巨噬细胞中CC-趋化因子配体(CCL3、CCL4和CCL5)的产生，并驱使中性粒细胞的趋化性和ROS产生[18-19]。有研究已证明，慢性支气管炎与超体质量和肥胖均相关，慢阻肺在肥胖人群中的患病率也高于一般人群[20-21]。此外，在对重度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)风险因素的评估中也发现，超体质量和肥胖也与其严重程度密切相关[22-23]。但对社区获得性肺炎的患病率和病亡率的影响仍然存有争议[17, 24-25]。

3.哮喘：当前，肥胖已被认为是成人与儿童哮喘共同的主要危险因素之一，且与哮喘严重程度增加、控制程度较差、生活质量较低有关[26-27]。对于儿童哮喘患者来说，哮喘风险的增加不仅与自身肥胖相关，还可能与母亲肥胖和妊娠期间体质量增加相关[28]。肥胖与哮喘的关系可能与多种机制有关。例如，肥胖患者常会发生机体代谢和炎症状态的变化，可使经典的辅助型T细胞2(Th2)炎症反应复杂化，还可通过Th17通路和先天淋巴细胞(ILC)的先天免疫反应激活巨噬细胞[29-31]，产生各种细胞因子和炎症介质，继而导致气道炎症的发展和持续。

4.肺动脉高压：据报道，BMI>30的健康受试者中有5%的受试者患有中重度肺动脉高压，且BMI的增加与亚临床右心室功能障碍存在显著关联，特发性和继发性肺动脉高压均与肥胖有关[31]。肥胖相关的肺动脉高压发病机制复杂且有异质性。在肥胖患者中，体内脂肪沉积过多会导致内分泌和旁分泌介质的异常分泌，包括IL-1、IL-6、TNF-α、脂肪素和瘦素，其中瘦素水平升高可导致内皮功能障碍，改变其对血管组织的影响并参与肺动脉高压的发病[32]，较高的脂肪素水平也与超声心动图或右心导管插入术评估的肺动脉高压相关[33-34]。

肥胖对多种呼吸系统疾病的发生发展起着推动作用，而近年来的研究发现棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞对预防和治疗肥胖起着重要作用。二者可能成为新的肥胖治疗靶点，从而增强对肥胖相关呼吸系统疾病的管理。

二、肥胖与脂肪组织

肥胖的特点是白色脂肪组织和棕色脂肪组织的不平衡。白色脂肪组织的特征是白色/黄色组织，其血管化和神经支配少于棕色脂肪组织。白色脂肪细胞的大小约为20～200 μm，是包含单个脂滴的单房细胞，且能够产生大量的脂肪因子。而棕色脂肪细胞的血管更丰富，线粒体含量更高，与白色脂肪细胞相比较，经典的棕色脂肪细胞更小，且包含多个大小不一的脂滴[35-36]。除此之外，白色脂肪组织与棕色脂肪组织的生物学功能也不尽相同。前者专门用于脂质的储存和动员，在需要产热时，可通过脂肪分解和脂肪酸的释放为机体提供长期所需的代谢燃料[37]；同时，白色脂肪组织还参与激素分泌、免疫调节等功能。而棕色脂肪组织则专门利用化学能产热，用于能量消耗，成为维持机体核心体温的关键，这种能力主要归功于它的多房脂滴和丰富的线粒体，以及位于线粒体内膜中的一种被称为解偶联蛋白1(UCP1)的独特蛋白质[38]。解偶联蛋白1是产热中非常重要的调节因子，负责将电子传递与三磷酸腺苷(ATP)形式的化学能产生解偶联，从而将产生的跨线粒体膜的能量变化以热量的形式释放出去。

在哺乳动物中，存在两种发育不同类型的棕色脂肪细胞，分别为在胚胎过程中出现的经典或组成型棕色脂肪细胞，以及在出生后在白色脂肪细胞中募集并经褐变而形成的米色脂肪组织。在19世纪60年代和70年代初期，人们认为棕色脂肪细胞在婴儿期很丰富，成年后则出现倒退，成人几乎不存在活跃的棕色脂肪细胞[39-40]。但随着对脂肪组织的深入研究，氟-18标记氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像/计算机断层显像(18F-FDG-PET/CT)在成人颈部和肩部发现了大量具有生物活性的棕色脂肪细胞或米色脂肪组织[41]，说明成人机体内可以存在着大量具有生物活性的棕色或米色脂肪组织，为我们进一步的脂肪干预提供了基础。

尽管棕色脂肪细胞和米色脂肪组织存在一些共同特征，但这二者间仍然具有非常明显的不同。例如，它们的解剖位置不同，米色脂肪组织离散地分布在白色脂肪细胞内，特别是在皮下贮库中，而经典的棕色脂肪细胞则通常位于啮齿类动物和人类婴儿的肩胛间区域；二者间另一个区别则与它们不同的发育起源有关，目前认为它们来自不同的胚胎前体。初始经典的棕色脂肪细胞起源于胚胎中胚层内的前体细胞，它表达了转录因子对成肌调节因子5(MYF5)的调控作用，可以产生棕色脂肪细胞或肌细胞，而含有转录共调节因子PR结构域蛋白16(PRDM16)能够调节MYF5阳性前体中肌源性与脂肪源性分化之间的转换[42-43]；相比之下，米色脂肪细胞则被认为来自MYF5阴性谱系[44]。

三、棕色脂肪细胞的功能

1.棕色与米色脂肪细胞产热功能：棕色和米色脂肪细胞在产热、促进能量消耗和预防肥胖方面发挥着关键作用，与总能量的代谢有着密切的相关性[45]。棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞主要通过细胞内甘油三酯水解的脂肪酸的β-氧化来产热，目的在于通过非颤抖性产热来维持体温，是对胰岛素最敏感的组织之一。二者被寒冷、特定饮食等因素激活后，能够吸收和利用体内葡萄糖和脂质代谢，改善全身葡萄糖调节和胰岛素敏感性，具有较高的葡萄糖摄取率，从而改善β细胞功能并减少胰腺β细胞分泌胰岛素的需求[46]。在动物实验中，已证明棕色脂肪组织的移植可以减轻高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素抵抗[47]。

2.棕色与米色脂肪细胞的内分泌功能：除了作为产热器官的功能外，棕色脂肪细胞还被认为是具有高分泌能力的一种组织。越来越多的临床前研究证据表明，棕色脂肪细胞释放的分子与白色脂肪细胞释放的分子不同。例如，棕色和米色脂肪细胞分泌的几种特定脂肪因子[如神经调节蛋白4、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子21(FGF-21)和IL-6]被认为与脂肪合成、血糖代谢等有关[48]。其中，神经调节蛋白4作为一种内分泌激素可以抑制肝脏脂肪的合成，IGF-1被认为与棕色脂肪细胞降低1型糖尿病小鼠的高血糖有关，而FGF-21可以通过调控下丘脑信号改变小鼠对食物的偏好，降低其对甜食的渴望，从而减少小鼠的碳水化合物摄入量[49-50]。

3.棕色与米色脂肪细胞对炎症的“抵抗”功能：肥胖使得白色脂肪组织处于慢性低度炎症状态，炎症因子会损害脂肪组织对胰岛素的敏感性。已有动物实验表明，在高脂肪饮食条件下，脂肪组织更易发生炎症，但与白色脂肪细胞相比较，小鼠体内棕色脂肪细胞往往显示出明显较低的免疫细胞mRNA表达和巨噬细胞浸润，这表明棕色脂肪细胞在一定程度上“抵抗”了肥胖引起的炎症[51]，其炎症反应要轻于白色脂肪组织。

四、诱导白色脂肪细胞褐变

目前，多项研究发现，在运动、冷暴露或β-肾上腺素能受体(β-ARs)激活的情况下，米色脂肪细胞可以在白色脂肪细胞中被检测到，这种现象被称为白色脂肪细胞的“褐变”[52-53]。

运动可以改善脂肪组织炎症、血管分布和线粒体生物发生，增加组织的氧气和营养供应并提高其氧化能力，有益于改善肥胖和代谢紊乱。据报道，运动还可以通过调控内分泌和(或)旁分泌的方式来诱导白色脂肪细胞褐变并增加其能量消耗，分泌的物质包括IL-6、β-氨基异丁酸、FGF-21、Metrnl蛋白、利钠肽(NP)和鸢尾素等[54]。其中，鸢尾素是一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)共激活因子-1α(PGC-1α)的依赖性肌肉因子，其作为褐变剂受到了广泛关注，且已被证明可促进小鼠白色脂肪细胞中棕色脂肪细胞的募集[55]。

冷暴露也可以激活交感神经系统并刺激去甲肾上腺素的释放，使其与脂肪细胞中的β-肾上腺素受体结合并激活，这将有助于白色或棕色脂肪细胞中甘油三酯的脂解，从而导致游离脂肪酸和甘油的释放。而释放的脂肪酸又可以激活解偶联蛋白1，并可作为解偶联蛋白1介导的产热底物。另外，这些脂肪酸还有助于通过PPARα和PPARγ调节转录控制[41]。PPARγ有利于改善米色脂肪细胞中线粒体的生物合成和氧化功能，并通过调节PGC-1α促进白色脂肪细胞的褐变[56]。

此外，β3激动剂米拉贝隆、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽和胆汁酸鹅去氧胆酸也可以作为褐变剂诱导白色脂肪细胞的褐变[50,57]。而对肥胖或超体质量的人群来说，通过生活方式的干预或减肥手术的方式来减轻体质量，也能够显著改善患者气道高反应性，以及肺功能和哮喘的控制情况[58-60]，有效降低肥胖患者OSA的症状和严重程度，以及与OSA相关的心血管疾病风险[61-62]。

综上所述，促进棕色或米色脂肪组织的功能、增进其活性对总能量代谢具有正向影响；通过诱导白色脂肪组织褐变也显示出了调节机体代谢和对抗肥胖策略的巨大潜力，也为预防和治疗多种肥胖相关的疾病提供了新的思路。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突