分子影像学与纤维化（六）：肝纤维化显像之一

李周雷 陈菲 谭婉红 周小琦 陈仲本

慢性肝病相关的肝纤维化

细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是由不同的肝损伤因素引起的相对慢性反应过程的产物，这些产物最终导致肝纤维化。其特征是肝实质中产生大量的与血管结构变化有关的被纤维化隔膜分隔并包裹的结节。这些瘢痕形成的形态学变化是由纤维化相关ECM（主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白）在内皮下空间的早期沉积而成，从而导致肝功能进行性衰退［1］。

虽然全世界有数百万患者患有慢性肝病（chronic liver diseases，CLD），但只有少部分（25%～30%）可能发展为明显的纤维化和肝硬化。对于由丙型病毒性肝炎（hepatitis C virus，HCV）感染引起的慢性肝炎尤其如此。在西方，肝硬化是引起的肝功能衰竭是重要的影响健康及寿命的原因之一［2,3］。一般而言，临床证明与纤维化或肝硬化显著相关的因素有：（1）男性；（2）病毒感染的年龄（＜50 岁）及类型（特别是HCV）；（3）肥胖和糖尿病；（4）每日酒精摄入量；（5）肝内铁含量。此外，肝功能相关的个体差异，如代谢或排毒功能的差异、免疫系统对感染和自身抗原的反应以及慢性伤口愈合的反应等都可能对纤维化的进程造成显著影响［4,5］。

一般来说，慢性肝病引起的纤维化分为两种：一种病程要10 年以上（病毒性肝炎引起）；一种病程较短，通常发生在胆道闭锁或进行性的肝内胆汁淤积症的儿童或发生于因乙型病毒性肝炎（HBV）或HCV 引起的终末期肝硬化而接受肝移植的患者。这种情况下，移植肝的再次感染且发展成为纤维化终末期之间的时间间隔可短至2～3 年［6,7］。

肝纤维化的进展机制

CLD 相关的纤维化机制可分为三大类，包括伤口愈合反应、氧化应激产物及肝组织间病理性驱动的相互作用。

1.伤口愈合反应

由于伤口愈合反应的慢性激活导致的肝纤维化具有以下特征：（1）组织损伤引起的细胞死亡；（2）ECM 外泌细胞［肝脏特异性星形细胞（hepatic stellate cells，HSC）、门静脉肌成纤维细胞等］的激活；（3）炎症引起的细胞浸润；（4）肝脏ECM 含量的显著变化与及肝细胞重塑和再生活性受限［8,9］。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是由活化的HSC 分泌的趋化因子，它负责招募炎症相关的各类细胞并分泌大量白细胞介素-1 进一步促进MCP-1 的表达，形成增量循环［10-12］。实验证据表明血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在HSC 的促纤维化作用中扮演重要角色［13］。TGF-β1 受体家族包含大量结构相关的多肽生长因子，其在生物体所有组织的发育、稳态和修复中发挥重要作用［14］。TGF-β1受体在慢性激活的伤口愈合过程中的关键作用之一是抑制纤维化相关的ECM 降解，也就是促进ECM 不断分泌，从而导致纤维化的进一步发展［15-19］。

在多肽生长因子中，血小板衍生生长因子可促使HSC的大量增值。更具体地说，PDGF-BB 二聚异构体是HSC 增值的重要原因［20-22］。磷脂酰肌激酶3（phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K）代谢通路是另一种在PDGF 受体配体结合后被激活的通路将进一步促进PDGF 受体蛋白的作用［23］。

2.氧化应激反应

氧化应激反应是CLD 普遍存在的现象，通常与肝脏抗氧化防御能力降低有关。而与氧化应激相关的分子，如活性氧中间体（reactive oxygen intermediates，ROI）和活性醛，可能是调节肝纤维化进程的重要介质［24］。例如在酒精性肝损伤中，乙醇的主要代谢产物乙醛有活化HSC 刺激ECM基因转录和合成的作用［25,26］。除乙醛外，因乙醇刺激相关的脂质过氧化产物可刺激胶原蛋白I 前体基因的表达，从而持续活化HSC 并导致纤维化［27-29］。

在非酒精引导的脂肪性肝病（non-alcoholic fattyliver disease，NAFLD）中氧化应激产物也扮演主要的促进炎症和促纤维化的角色［30］。

3.肝组织间的病理性驱动的相互作用

胆管病是上皮细胞因自身免疫、感染因子、有毒化合物或缺血等引起的损伤，及由遗传性疾病引起的胆管异常，包括胆道闭锁或囊性纤维化。由于胆管细胞功能的异质性，导致胆管较同部位其他组织的易感性存在很大差异［31］。

究其特征可归纳为胆汁淤积及胆管细胞死亡、胆管细胞增殖以及不同程度的门静脉和门静脉周围炎症和纤维化并存，这些特征与周围间充质细胞及ECM 的改变密切相关［32,33］，并且改变了上皮细胞的转运功能，进而继续促进细胞因子和促炎症介质的释放。因此，学者们认为，胆管上皮细胞是炎症性疾病的积极参与者，并且在病理条件下，分泌促炎症和趋化细胞因子，如IL-6、TNF-α、IL-8和MCP-1［34-37］，能够激活间充质细胞，促进基质生产（ET-1、PDGF-BB、TGF 2、CTGF）［38-42］。这些介质，对上皮细胞功能产生了显著影响，在刺激纤维化反应中发挥了重要作用。

总之，通过理清生长因子/细胞因子及其他相关因素的生物学及信号通路的相互作用，明确肝纤维化进展相关的细胞和分子机制为开发能够可视化及调节这一重要病理生理过程的药理学策略提供了可靠建议。