无症状股骨头坏死的预后及治疗

王培旭，杨旭，孙伟，李子荣，高福强，吴鑫杰,，范骁宇,，徐鑫

股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head,ONFH）是一种发病率高、致残率高的骨骼肌肉疾病，其特点是由于各种原因引起的骨组织坏死，导致股骨头塌陷，最终发展成髋骨关节炎[1]。ONFH 最常见的症状是疼痛，不同阶段的疼痛可由不同的原因引起，根据骨循环研究协会（Association Research Circulation Osseous,ARCO）分期标准：ARCO Ⅰ期患者几乎没有症状，该阶段出现疼痛可能是骨髓急性缺血继发的骨髓内液体异常增加而导致骨髓内压力升高[2]；ARCO Ⅱ期也可能没有症状，该阶段出现疼痛通常与局部骨质疏松、骨髓坏死或梗塞有关[3]；ARCO Ⅲ期疼痛的主要原因是软骨下塌陷、关节面变平和骨质嵌塞；ARCO Ⅳ期疼痛可能是骨关节炎的结果。临床上无症状ONFH 经常是由对侧髋关节疼痛行MRI发现，而患侧无任何症状[3]。

美国每年有10 000～20 000新诊断为ONFH的患者，72%的患者为双侧受累，59%的无症状ONFH患者会出现症状或发展为股骨头塌陷[4,5]。无症状ONFH的高恶化率应引起骨科医师的注意，研究无症状ONFH的治疗方法意义重大。关于无症状ONFH 的预后有两种截然相反的意见，其治疗也尚存争议。本研究查阅近年来相关文献，对无症状ONFH的预后及治疗进行系统综述。

1 无症状ONFH的发展和预后

有研究认为无症状ONFH 的预后较好[6-12]，而亦有研究得出相反的结论[13-16]。有研究显示，大多数无症状ONFH 患者经过平均39 个月出现症状，然而也有少数无症状ONFH患者可能不发生进展，甚至可能康复[10,17-19]。对于无症状ONFH的发展和预后，有诸多不同的观点。无症状ONFH是否发展为有症状ONFH或股骨头塌陷或长期保持无症状很难确定，其受到坏死区面积大小和位置、ONFH 病因、随访时间长短的影响。

1.1 坏死区面积大小及位置

坏死区面积是决定ONFH 转归的最重要因素。大多数坏死区面积小和接近股骨头中心的病变预后良好，无症状阶段会持续很长时间，而坏死区面积大的病变呈现较高的进展风险。Shimizu等[20]观察了66个无症状ONFH 髋关节，第32 个月随访时发现21 个发生股骨头塌陷，认为大于头部直径25%和大于主要承重区67%的ONFH 发生股骨头塌陷的风险更大。Mont等[15]也发现，小尺寸（＜25%股骨头面积）和内侧位置ONFH 的进展可能性较低（10%），而中等尺寸（25%～50%股骨头面积）和大尺寸（＞50%股骨头面积）ONFH分别有25%和84%的进展可能性。为了立体评估ONFH 的病变面积，Nishii 等[9]使用新的三维指数MRI研究65个ONFH髋关节，其中35个小尺寸（＜30%股骨头面积）ONFH髋关节中只有9个发生股骨头塌陷，而另外30 个中、大尺寸（≥30%股骨头面积）ONFH髋关节中24个发生股骨头塌陷，结论认为坏死区面积是ONFH的一个重要预后因素。

除坏死区面积外，病变位置亦对预后有极大影响。Nam 等[6]研究发现21 个病变面积较小的ONFH髋关节中出现疼痛的髋关节病变位于侧面，10个位于中央的病变面积较大的ONFH髋关节未出现症状，也没有软骨下骨折的迹象，因此认为小尺寸（＜30%股骨头面积）和位于股骨头中心区域的ONFH预后较好，坏死区面积大小是决定ONFH进展的最重要因素，病变位置则是另一个重要因素。Ito等[7]对26个无症状ONFH髋关节进行为期6年的前瞻性随访，结论认为坏死区面积＞2/3负重部分是ONFH进展的高风险因素，而无症状阶段可持续数年，位于股骨头中心的ONFH即使坏死区面积较大，也可有良好的预后。

1.2 无症状ONFH的自愈

无症状ONFH 的坏死区面积较小或位于股骨头中心或内侧时可以发生自我修复，该修复过程在临床上并不少见，同时也进一步印证了坏死区面积大小及位置对ONFH 的预后有重要影响。Kopecky等[19]的研究发现，18 个无症状ONFH 髋关节随访长达24 个月，其中MRI 表现为7 个坏死区范围缩小，6个恢复正常。研究结果表明，一些无症状ONFH 患者的MRI 可以表现为自发性改善。自愈的髋关节坏死区面积明显小于有症状的髋关节坏死区面积。Cheng等[10]观察到17例器官移植后患者中13例出现无症状ONFH 髋关节，其中3 例髋关节在连续MRI显示出自发性改善的证据；同期进行的有症状ONFH 治疗组患者使用MRI 筛查对侧髋关节疾病，17 例中无一例髋关节MRI 表现为自发性改善。上述3 例MRI 显示出自发性改善的无症状ONFH 均为ARCO Ⅰ期，其中2 例坏死区面积为15%～30%，1 例坏死面积＜15%。类似自我修复的现象还可见于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的患者。Nakamura 等[19]进行的另一项研究涉及144 例系统性红斑狼疮患者的537个关节（髋关节251个和膝关节286 个），平均随访13.6 年（10～20 年），238 个关节发生骨坏死（44%），其中117 个关节（49%）显示出自发性改善，21 个关节恢复正常。Yoshida 等[21]在早期的研究中也观察到类似的结果，24 例系统性红斑狼疮患者中15 个髋关节在平均51 个月的时间内自我修复，这些髋关节的坏死区均位于股骨头的内侧和中央。

1.3 糖皮质激素、酒精与无症状ONFH

激素与酒精已经被广泛认为是ONFH 的危险因素，而两者同样也对无症状ONFH的恶化起重要作用。

目前，ONFH分为创伤性和非创伤性两类。非创伤性ONFH 通常影响50 岁以下的成年人，并且通常会进展为股骨头塌陷[22]，其中约50%由糖皮质激素引起[23]。近年来由于糖皮质激素的广泛使用或滥用，糖皮质激素诱发的ONFH发生率不断增加。2020年武汉市新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019,COVID-19）疫情期间，激素类药物使用率高达44.9%[24]，部分接受糖皮质激素治疗的COVID-19 患者平均58 d 内会出现早期ONFH 表现[25]。激素的使用是无症状ONFH的重要危险因素，但其使用的持续时间与症状是否进展并无关系。Kang等[26]的研究中8 例因持续摄入糖皮质激素而出现进展的无症状ONFH 患者中3 例在研究期间退出了激素治疗但症状依然出现进展，表明症状发展与糖皮质激素持续使用时间并无相关性（P=0.738）。

相比之下，酒精性ONFH 患者更易发生进展，且饮酒量与疾病进展呈正相关。Kang等[26]对68例无症状ONFH 患者的研究发现，在诊断后平均2.3 年的随访时间里，28 例酒精性ONFH 患者中18 例出现症状（64.3%），14 例激素性ONFH 患者中8 例出现症状（57.1%），26 例特发性ONFH 患者中12 例出现症状（46.2%）。该研究中的28例酒精性ONFH患者，其中19例社交饮酒患者中10例出现症状，另外9例重度饮酒患者中8例症状明显，两组之间比较差异有统计学意义（P=0.043），与Hirota 等[27]的报道相似，后者报道无症状ONFH 的风险与年度饮酒量相关。此外，Kang 等[26]还发现，饮酒持续时间与症状发展之间无相关性（P=0.057）。

1.4 合并疾病对无症状ONFH的影响

当无症状ONFH伴有其他疾病时，其病程会有所不同[28,29]。镰状细胞病患者常见的并发症是ONFH，而且病变影响对侧髋关节的可能性大[30,31]。Hernigou等[28]在对121例无症状镰状细胞病患者的研究中发现，91%的髋关节出现疼痛，77%发展为股骨头塌陷。由此可见，镰状细胞病可以加速无症状ONFH的进展。

原发性抗磷脂综合征也会促进无症状ONFH 的发生。Tektonidou 等[29]研究了79 例患者，其中30 例患有原发性抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome,APS），且没有接受激素治疗。患有原发性APS患者中无症状ONFH的发生率增加了20%。

罹患HIV 的患者发生ONFH 的概率比正常人高100 倍，但其对于无症状ONFH 的进展并无过多影响[32]。Miller 等[33]研究了339 例无症状HIV 感染者和118 例年龄和性别匹配的HIV 阴性患者，发现339 例HIV 感染者中15 例（4.4%）发展为无症状ONFH，而118 例HIV 阴性患者中无一例发展为ONFH（P=0.015）。Morse等[32]在上述研究基础上继续随访，排除失访、死亡患者后，共239例患有HIV的无症状ONFH患者接受第二次MRI 筛查（与第一次MRI 筛查间隔17～31个月），3例（6髋）确诊ONFH（1.3%），研究证实HIV感染者发生ONFH的风险是一般人群的100倍，且无症状ONFH患者的疾病进展比有症状ONFH慢。

2 无症状ONFH的治疗

ONFH 的治疗方法包括非手术治疗和手术治疗。非手术治疗包括限制负重、药物治疗、生物物理治疗。所有非手术治疗仅限于ONFH的早期阶段，而晚期ONFH 大多需行手术治疗，包括保髋手术（髓芯减压术、打压植骨术）和全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）。

目前，对于无症状ONFH 的治疗有较大争议[6,10,11,13,16,34,35]。一部分学者认为坏死灶面积较小的无症状ONFH患者预后较好，发展为有症状ONFH的可能性较小，故倾向于对早期ONFH 患者采取观察随访，当症状证明有必要进行干预时再进行THA 治疗[6,10,11,34]；另一部分学者则认为无症状ONFH 的进展是不可避免的，为了防止疾病的加重，主张采取早期干预治疗[13,16,35-38]。

2.1 随访观察

保髋手术可以延缓部分ONFH的自然病程，但是由于手术对患者的创伤较大，且影响患者生活质量，对于部分预后较好的病例，部分学者认为仅行随访观察即可。Jergesen 等[11]发现，无症状ONFH 相较于有症状ONFH的疾病进展缓慢，只有少数对侧无症状的髋关节在5年内进展为疼痛，而83%的髋关节仍无症状。因此，建议预后良好的无症状ONFH 患者可以随访观察，而不进行手术治疗。Nam等[6]发现小型病变无症状ONFH 患者的存活时间明显长于中型（P=0.010）或大型（P＜0.001）病变，建议坏死区面积＜30%的无症状ONFH 患者不予治疗，同时也指出，病变位于股骨头外侧的预后不佳患者应该及早进行处理。Hungerford 等[34]对于手术指征的把握则更加保守，认为无症状ONFH 患者的大病变（＞30%股骨头面积）和小病变（＜15%股骨头面积）都不应该进行任何治疗，因为大病变的髓芯减压治疗成功率低，小病变在很长一段时间内不会有进展，而病变涉及股骨头15%～30%应进行髓芯减压治疗。

2.2 预防性保髋治疗

保髋手术如髓芯减压或打压植骨术是缓解疼痛和防止有症状ONFH 发展成股骨头塌陷的主要保守治疗方法[39-41]。对于ARCO Ⅲ期及更晚的ONFH，保髋手术的疗效较差，无法阻止股骨头塌陷；对于无症状ONFH，病变常处于较早阶段（ARCO Ⅰ期或Ⅱ期），理论上保髋手术对于延缓其进展具有一定作用。由于不同类型无症状ONFH的预后不同，何时进行保髋治疗及其疗效如何的观点不一。

Steinberg 等[42]进行的一项系统性综述中，312 个髋关节中130 个（36.2%）在髓芯减压术后平均29 个月内进行了THA，通过保护性负重治疗的55 个髋关节中77%在症状出现后平均21 个月进行了THA，结果表明与保守治疗相比，髓芯减压术对于预防无症状ONFH 的效果更好。Hernigou 等[16]研究了40 个坏死区面积较小（面积＜5 cm3或＜10%股骨头面积）的ARCO Ⅰ期无症状ONFH 的髋关节，其中35 个（88%）发展为有症状ONFH，29个（73%）出现股骨头塌陷。该研究平均持续时间为92 个月（72～140 个月），即使坏死区面积较小的无症状ONFH 患者最终也进展为股骨头塌陷，但其进展到股骨头塌陷的时间至少需要5年，相较有症状ONFH的进展时间明显延长，而一旦出现症状，6个月后即发生股骨头塌陷。该研究认为对于小型病变无症状ONFH 进行单纯的观察是不够的，一些高危患者（如对侧已有ONFH 或多灶性骨坏死）应及早行保髋治疗。Cheng 等[10]和Mont 等[15]均得出类似的结论，病变小于25%股骨头面积、不涉及外侧2/3承重区的无症状ONFH，股骨头塌陷的可能性仅为10%。相反，病变占据负重部分的外侧2/3或涉及超过25%股骨头面积的无症状ONFH患者应及时进行手术治疗。Hungerford等[34]认为，病变影响到股骨头面积的15%～30%、年龄在30～50 岁的无症状ONFH患者，无论病变大小或位置如何，均应进行髓芯减压治疗。需要注意的是，病变较大的无症状ONFH患者不应进行髓芯减压术，因为股骨头塌陷的可能性极大，保髋治疗是无效的；病变较小的无症状ONFH 患者预后较好，只进行观察随访即可；55岁以上的无症状ONFH 患者，应作为THA 的首选患者密切观察。

Hsu等[14]对31例ONFH患者（31个有症状髋关节和31个无症状髋关节）平均随访46.3个月（24～107个月），发现31个无症状髋关节中的10个（32.3%）和31个有症状髋关节中的13 个（41.9%）在采用双侧减压和移植治疗后进展为THA。该研究发现，无症状组和有症状组进展到需要THA 的患者比例相似（P=0.300），两组进行THA 的间隔时间也相似（P=0.180）。该研究结果显示，对无症状ONFH患者进行预防性减压和植骨治疗并不能使患者受益。

此外，Tomaru 等[43]回顾性研究了31 例（31 髋）采用浓缩自体骨髓移植（concentrated autologous bone marrow aspirate transplantation,CABMAT）治疗的无症状ONFH 患者，平均随访时间为5.8 年，其中9.6%（3/31）的患者转为THA，股骨头塌陷率为42%（13/31），明显优于Koo 等[44]报道79%（15/19）的股骨头塌陷率（P＜0.01），表明CABMAT可以改善无症状ONFH的自然病史。

3 小结

无症状ONFH在临床较为常见，其预后与坏死区面积大小及所在位置密切相关。一般来说，坏死区面积较小（＜15%股骨头面积）或者位于股骨头中央或内侧的病变预后较好，通常采取随访观察疾病进展。若伴有危险因素（如对侧已有ONFH或多灶性骨坏死），需要及早进行手术干预。坏死区面积适中（15%～30%股骨头面积）的病变，及时进行保髋手术的疗效较好，可以延缓无症状ONFH的进展。坏死区面积较大（＞30%）或是位于股骨头外侧的病变预后较差，保髋手术疗效不佳，股骨头塌陷难以避免。此外，若患者年龄较大，即使预后较差，也可行随访观察，待病变进展至股骨头塌陷后再行THA。

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