以甲状旁腺功能减退为表型的DiGeorge综合征1例及文献复习

师丛，闫小莉，叶新华

作者单位：1兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；

2兰州大学第一医院儿内科，甘肃 兰州 730030

DiGeorge综合征（DGS）于1968年首次描述为原发性免疫缺陷，是由于22q11.2 的微缺失造成胚胎发育过程中第三和第四咽囊发育异常所致。其临床特征主要包括胸腺缺失或发育不良、心脏异常、低钙血症和甲状旁腺发育不全［1］，现报告1 例以甲状旁腺功能减退为表型的DiGeorge综合征。

1 病例资料

1.1 病例概况 病儿男，10岁，2020年6月主因“间断可疑抽搐10 余天”就诊于兰州大学第一医院儿科。病儿于2016 年7 月确诊“甲状旁腺功能减退症”后规律口服“骨化三醇及钙剂”治疗3年余，半年前自行停药。于2020 年6 月因“活动”后再次出现可疑抽搐，表现为双眼紧闭、双上肢抖动，无口吐白沫、牙关紧闭、四肢强直，小便失禁2次，每次持续约2 min 后自行缓解，平时无手足麻木、抽搐。为求进一步诊治收住我科病房。自发病以来，神志清、精神尚可，无咳嗽、鼻塞、流涕，无呕吐、腹痛、腹泻等不适，饮食、睡眠可，大小便正常。

1.2 既往史 2016 年7 月（6 岁）因突发抽搐：表现为意识不清、双手抖动、双目紧闭，无口吐白沫、大小便失禁、舌咬伤，约1 mim 后自行缓解，就诊我院，查钙1.39 mmol/L（参考值2.13～2.70 mmol/L），磷1.49 mmol/L（参考值0.81～1.45 mmol/L），甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）11.0 ng/L（参考值16～87 ng/L），甲状腺超声示：甲状腺双侧叶多发低回声结界（TI-RADSⅡ级）（内部回声欠均匀，双侧叶内可见1 数个大小不等的低回声区，边界清，形态规则，其中左侧叶较大一约2 mm×1 mm，右侧叶较大一约2 mm×1 mm）。头颅MRI 提示脑实质未见异常。考虑“甲状旁腺功能减退症”，病情好转出院，院外规律口服骨化三醇及钙剂3年余。2018年我院行腹股沟斜疝修补术史。

1.3 生长发育史 病儿足月顺产，母孕期体健，无特殊药物用药史，出生体重、身长不详，智能发育较正常同龄儿童落后。

1.4 体格检查 发育尚可，智能落后，神志清，精神可，长脸等轻微特殊面容，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。小阴茎畸形，神经反射未见明显异常，无鸡胸、漏斗胸及串珠胸、O型腿及X型腿等。

1.5 辅助检查 血磷3.07 mmol/L（参考值：0.81～1.45 mmol/L），血钙1.27 mmol/L（参考值：2.13～2.70 mmol/L）；24 h 尿磷13.5 mmol/24 h（参考值：23～48 mmol/24 h），24 h 尿钙0.2 mmol/24 h（参考值：2.5～7.5 mmol/L）；25 羟维生素D 测定9.488µg/L；甲状旁腺激素i PTH 9.57 ng/L（参考值：16～87 ng/L）；心电图示：（1）窦性心动过速；（2）电轴不偏；（3）大致正常心电图。4 h 视频脑电图示：异常儿童脑电图：睡眠期中央区、顶区、枕区、颞区为主少量中-高波幅棘波、棘慢波发放，右侧显著。背景中额极、前额区及前颞区存在大量快波。甲状腺B超（含颈部、锁骨上区淋巴结）示：（1）甲状腺弥漫性病变；（2）双侧颈部多发肿大淋巴结；（3）双侧锁骨上区未探及淋巴结（多次甲状腺超声均提示甲状旁腺未探及）。泌尿系统超声示：双肾、膀胱显示部分未见明显异常。头颅CT 平扫示：（1）双侧额顶枕叶皮层下、基地节区、右侧侧脑室旁多发钙化灶；（2）双侧筛窦、上颌窦炎症。头颅MR+MRA+MRV 示：（1）脑实质MR 平扫及DWI 未见明显异常；（2）脑血管MRA、MRV 未见明显异常；（3）双侧上颌窦炎、筛窦炎。肌电图：未见肯定神经源性或肌源性损害。

1.6 基因检查 结合该病儿有低钙抽搐、甲状旁腺功能减退、智力发育异常、腹股沟疝气及小阴茎畸形等多系统异常，建议行基因检测。经病儿近亲属知情同意后，于2020年6月16日委托上海捷易生物科技有限公司，长沙捷易健康医学检验实验室进行检测，抽取病儿静脉血2 mL，置于EDTA抗凝管混匀后提取外周血行临床全外显子检测项目，检测区域为：人类基因组中约21 000 个基因的外显子区域及外显子两侧翼20 bp 区域。通过对该病儿的全外显子测序数据进行拷贝数变异（CNV）预测，提示与病儿临床表现型相关的罕见致病性CNV：染色体22q11.2（chr22：18893857-20367790）位置共计1.47 Mb的拷贝数杂合缺失；此拷贝数缺失为致病性拷贝数变异，涉及基因为CDC45/COMT/DGCR2/DGCR6/DGCR8/GP1BB/HIRA/TBX1//TNAGO2/PRODH/SLC25AI/SEPTIN5/UFDIL 等，主要与22q11.2微缺失相关。

1.7 诊断方面 DiGeorge 综合征伴甲状旁腺功能减退、继发性癫痫。

1.8 治疗方面 根据病儿头颅CT、脑电图及临床表现诊断为继发性癫痫，给予左乙拉西坦抗癫痫，根据病儿实验室检查结果，予以输注葡萄糖酸钙及口服骨化三醇等治疗后，5 d 后复查离子钙1.53 mmol/L，病儿再无抽搐发作，病情好转后出院，院外继续口服药物治疗，随访半年，家属诉病儿院外病情稳定，无抽搐发作，我院门诊复查离子钙波动于1.54～2.19 mmol/L。目前定期我科门诊随访。

2 结果

以“22q11.2 微缺失综合征”和“低钙血症”及“22q11.2 deletion syndrome”和“hypocalcemia”为检索词，分别检索中国知网和Pubmed 数据库（建库至2021 年5 月），检索到可获得的中文文献5 篇，英文全文文献共299 篇，其中国内有8 例以低钙血症表现为表现的22q11.2 微缺失综合征，国外共检出155例相关病例报道，均通过基因检测明确存在“22q11.2 缺失”基因致病突变。相关研究表明甲状旁腺功能减退可能与22q11.2 微缺失综合征病儿发生低钙血症相关，临床存在低钙抽搐，血清甲状旁腺激素减低等，经积极补钙等对症处理后，血钙可逐渐升高，但均难以达到正常水平，且易反复出现低钙等表现。关于其可引起的其他内分泌问题仍需进一步研究。

3 讨论

22q11.2 染色体缺失1.5～3 Mb 半合子缺失，导致TBX1、CRKL 和MAPK1 基因单倍体功能不足引起一组综合征，称为22q11.2微缺失综合征，22q11.2缺失综合征为一个笼统的术语，描述了各种临床表型，亦称为腭-心-面综合征（velocardiofacial syndrome，VCFS），圆椎动脉干-异常面容综合征（conotruncal anomaly face syndrome，CAFS），Di-George 综合征（DiGeorge syndrome，DGS），Opitz GBBB 综合征（Opitz GBBB syndrome）［2］，除此之外，多年来，临床确诊的部分22q11.2 微缺失综合征患者除主要表型外同时伴有异常临床表现，多数学者认为剩余的22q11.2 单倍体等位基因上的基因存在突变，导致隐性疾病的同时发生，已发现具有常染色体隐性突变的基因有PRODH、SLC25AL、CDC45、GP1BB、TANGO2 等基因［3］。22q11.2 微缺失综合征发病率约为1/3 000 至1/6 000［4-5］。现已知22q11.2微缺失综合征累及多系统，临床表现广泛，主要涉及面部畸形、先天性心脏异常、腭咽闭合不全伴或不伴腭裂、胸腺发育不全、免疫缺陷、甲状旁腺发育不全、生长发育迟缓、认知迟缓及学习障碍、精神障碍、肾、眼和骨骼畸形、听力损失、喉部畸形等各系统均有不同程度受累［6］。该病根据胸腺受累水平分为完全性和部分性22q11.2 缺失综合征，本例病儿主要表现为轻微特殊面容，泌尿生殖发育异常，学习/认知/行为及精神心理发育异常等临床表现，辅助检查提示低钙血症，完善全外显子测序检查提示22q11.2 微缺失，故该病儿符合部分性22q11.2 微缺失综合征。22q11.2 微缺失综合征具有180 多个相关的表型特征，且基因型与表型的相关性多变，在不同的年龄阶段可引起不同的表现型［7］。

3.1 胎儿表型 发现胎儿表型主要依据产前超声检查，其主要表现为先天性心脏缺陷，其中以动脉圆锥干畸形（conotruncal defects，CTD）最常见。CTD是指同时存在大动脉及心室流出道异常，又可分为法洛四联症、肺动脉闭锁伴室缺、共同动脉干畸形、大动脉转位、主动脉弓离断（B型）、主动脉弓离断（A型）、右室双出口、肺动脉瓣缺如（法洛四联症型）、主动脉弓缩窄伴对位不良室缺、主肺动脉窗等类型。心脏缺陷临床表现多样，同时亦可合并其他系统的畸形，如泌尿道畸形、神经系统问题（神经管缺陷、脑畸形及羊水过多等）［8-10］。

3.2 婴儿表型 在此阶段22q11.2 缺失综合征较为罕见，在婴儿时期发现该病主要由于先天性心脏病，其出现临床症状早，常表现为不明原因气促、呼吸困难、发绀及心脏杂音，心脏畸形发生率与胎儿期相似，亦可因胸腺发育缺陷或缺如引起反复感染，甲状腺、甲状旁腺缺陷或缺如引起病儿低钙抽搐，喂养困难及吞咽困难［11］等，对其完善DiGeorge基因检查发现22q11.2 区域存在杂合缺失改变，诊断为该病［12-13］。因此，胎儿时期心脏超声检查发现先天性心脏缺陷，尤其存在大动脉及心室流出道异常以及胸腺异常的胎儿时应格外注意22q11.2 微缺失综合征。

3.3 儿童表型 儿童时期临床表型多样，轻重不一，累及多系统。主要表型有心血管畸形、免疫缺陷（胸腺发育不全）、甲状腺/甲状旁腺发育异常、腭缺陷、眼耳鼻发育异常、咽/喉/气道发育异常、神经及脑发育异常、腹部/肾脏/肠发育异常、肢体发育异常、泌尿生殖发育异常、骨骼/肌肉发育异常、学习/认知/行为及精神心理发育异常等［14-15］。部分年长病儿可表现出特殊面容，包含以下特点：鼻梁宽且低平、球状鼻或鼻翼发育不良、耳廓畸形、歪嘴苦笑面容、眼距增宽等［16-17］。尽管甲状旁腺功能低下是儿童患者少见的内分泌疾病，但甲状旁腺功能低下引起的低钙血症是22q11微缺失综合征的经典症状之一，约16%～70%的患者中存在［18］。现有文献报道称多达30%～40%的患者存在泌尿生殖道异常，以肾盂积水、单侧肾发育不全、多囊性增生性肾脏、隐睾症及尿道下裂发生率较一般人群高［19］。

3.4 成人表型 由于22q11.2 微缺失综合征表型及症状差异显著，部分患者可能错过在儿童期诊断该病，成年期因特殊面容、甲状旁腺功能低下及精神心理等方面出现问题后确诊［20］。成人的主要表现为精神疾病和心脏发育异常［21-22］。

3.5 诊断方面 22q11.2 微缺失综合征的确诊依靠细胞分子遗传学检测。常用的检测技术包括荧光原位杂交技术（FISH）、短串联重复序列（STR）、多重连接探针扩增技术（MLPA）［23］及染色体微阵列分析技术（CMA）。染色体微阵列分析通过阵列比较基因组杂交或使用单核苷酸多态性阵列进行，不仅可以定性分析，亦可明确缺失片段的大小［24］。22q11.2微缺失综合征患者多为心脏畸形、甲状旁腺功能低下、胸腺缺如或发育不全引起的免疫缺陷。心脏畸形主要强调早期诊断及手术治疗，产前超声检查尤为重要。T 细胞功能缺陷临床可给予胸腺肽治疗。低钙血症可用钙剂及维生素D 治疗。总之，22q11.2微缺失综合征自1965 年首次由Angelo M DiGeorge博士报告了先天性胸腺和甲状旁腺缺失［25］，至今已有50余年。由于22q11.2微缺失综合征的临床表现类型的多样性，国内目前对该病的认识尚且不足，且细胞分子遗传学检测的费用较为昂贵，尚未建立完善的筛查体系，很多病例不能得到确诊，该文章分析各发育阶段22q11.2 微缺失综合征的临床表现，有利于对该病认识，尽早诊断、干预及遗传咨询等，对产前检查、妊娠期指导，以及病儿治疗和康复具有重要意义。