MRI 对肺癌放化疗疗效评价的研究现状与新进展

于 洋，陈 曦，杨 磊，张崇胤，闫洁琼，邓大勇

（吉林省肿瘤医院放射科，吉林 长春 130000）

目前，肺癌仍是全球发病率最高的恶性肿瘤，致死率较高。当前对肺癌治疗后疗效评价的影像学方法主要有CT、PET 和MRI 等。临床上对实体瘤疗效评价通常采用CT 来评估肿瘤大小的改变，但其敏感度和准确性不高［1］。PET-CT 能定量评价体内肺癌组织生物学指标指导靶向治疗［2］，但其假阴性率及假阳性率较高，应用受到一定限制［3］。MRI 具有较好的软组织对比度，可使用特定的扫描序列优化各种组织类型和特性之间的差异［4］。目前，MRI 已被证明对肿瘤定位、良恶性鉴别及肺癌分期有一定价值，还可通过显示远处转移淋巴结情况对脑转移及胸壁和纵隔浸润进行评估［5-6］。同时，由于MRI 能够实时运动成像，是评估肺癌治疗计划的理想成像方式［7］。本文主要对多种MRI 检查方法在肺癌放化疗疗效评价中的应用进行综述。

1 MRI 动态对比增强（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）对肺癌放化疗疗效的评价

肿瘤血管生成是极其复杂的调控过程，几乎与肿瘤发生、发展、扩散、转移等全链条都息息相关［8］。对肿瘤血管生成的预测和治疗效果评估有助于个性化治疗方案的选择，改善非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者治疗期间和治疗后的生活质量。目前的实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria solid tumors，RECIST）通常采用CT 来评估肿瘤大小的改变，但由于肿瘤组织代谢的变化早于形态学变化，肿瘤减少与肿瘤细胞死亡之间存在时间滞后，特别是靶向抗血管生成药物的疗效评价明显不足和滞后，因此评估肺癌病灶内血管生成尤为重要。DCE-MRI 不仅可显示增强曲线的形态，且通过对各种相应参数的分析，可显示肿瘤内血供情况、组织细胞结构特点，以及肿瘤与周围组织的关系。DCE-MRI 常用的定量参数包括容量转换常数（Ktrans）、血管外细胞外容积分数（Ve）、速率常数（Kep）和初始曲线下面积（iAUC）。Ktrans反映单位时间内单位体积组织由血管腔进入血管外细胞外间隙的对比剂剂量，是血流灌注速度的绝对定量参数，主要受血流灌注及组织渗透率的影响；Kep反映单位时间由血管外细胞外间隙进入血管腔内的对比剂剂量；Ve反映血管外细胞外间隙占总体素的容积百分比；iAUC反映的是Ktrans、Kep、Ve的综合变化情况。此外，还可得到血流动力学半定量参数，如达峰时间（time to peek，TTP）、平均通过时间（mean transit time，MTT）、最大信号增强比率、廓清率等，也可用来显示肿瘤及毛细血管微循环灌注的变化［9］。有研究发现，肿瘤的血液供应越丰富、毛细血管的通透性越好，抗血管生成药物越易渗透到肿瘤中发挥作用，因此治疗前Ktrans越高、Ve值越低，肿瘤的治疗效果越好［10］。

多项研究表明，对比增强T1WI 和DCE-MRI（包括灌注MRI 技术）在预测及评估胸腔肿瘤患者的治疗反应方面与FDG-PET 或PET/CT 同样有效［11-12］。另一项研究发现，使用动态首过对比增强灌注MRI 进行半定量DCE-MRI 可区分复发与非复发组，其敏感度55%～91%，特异度91%，准确率84%～91%［13］。Xu 等［14］对比22 例肺癌患者化疗前和第1 次化疗后1 周的DCE-MRI 检查，发现DCE-MRI 评价肺癌化疗疗效的敏感度、特异度和准确率分别为84.62%、77.78%和81.82%，验证了DCE-MRI 可能有助于评估肺癌患者对化疗的早期反应，表明使用DCE-MRI 可为采用保守治疗的NSCLC 患者的肿瘤生物学变化提供额外信息［15］。因此，MRI 序列的标准化，以及图像处理、半定量或定量分析的进一步规范化，对将来应用有所帮助。

DCE-MRI 还能为放射治疗提供指导和帮助。Park 等［16］提出了一种同时跟踪肺部肿瘤和外部替代物、并使用动态MRI 定量方式评估其空间相关性的方法，可实时跟踪采集而无需电离辐射暴露。该方法能够评估肿瘤运动与外部替代信号之间的相关性，以便进行放射治疗。目前MRI 技术已应用于肺癌放射治疗计划中，未来研究的重点应放在图像配准、图像指导和治疗适应性上。

2 DWI 对肺癌放化疗疗效的评价

DWI 利用了生物组织中水分子的随机平移运动或所谓的布朗运动［17］，根据水分子在组织中扩散的差异显示组织对比，同时结合ADC 反映生物代谢信息。ADC 值可反映生物组织内水分子的扩散能力，不同细胞结构的ADC 值不同，ADC 值通过显示水的含量和分布，提示细胞的密度和细胞膜完整性。研究表明，ADC 值与细胞密度、细胞结构及细胞膜的完整程度呈负相关［18-19］。化疗后肿瘤细胞数目减少、密度下降、结构遭到破坏，细胞外间隙增大，水的扩散能力增加，因此该区域ADC 值升高，对应的DWI 信号下降。此外，还可通过计算肿瘤病灶内像素ADC 值，得到定量的ADC 图，来评估肿瘤的生存情况。故DWI 通过监测肿瘤微环境的变化，了解肺癌组织发展过程中组织病理学的变化较敏感，特别是高b 值DWI［19］。有研究表明，NSCLC 患者靶向治疗1 周后的ADC 值较肿瘤最大径能更敏感地反映肿瘤治疗后的改变［20］。

DWI 还可作为一项早期敏感指标，用来判断肿瘤对治疗方案反应性，且其可能比FDG-PET/CT 更易于预测NSCLC 患者对治疗的反应［21］。ADC 是监测NSCLC 化疗后早期反应或预测预后的有效方法［22-23］。研究表明，ADC 值的变化与治疗反应之间存在显著相关性，且在大多数情况下，ADC 值的增加与治疗反应相关，反应良好者的ADC 值高于无反应者［24］。有学者在治疗过程中应用DWI 来评估肿瘤早期治疗反应及预测预后［22，25］。Yabuuchi 等［22］分析28 例ⅢB期和Ⅳ期NSCLC 接受铂类药物化疗的患者，在基线和第1 次化疗后行DWI，发现在治疗期间ADC 值增加，并与CT 上肿瘤变小显著相关（r2=0.41），更重要的是，ADC 值的增加可区分预后良好组和预后不良组，这与总生存期和无进展生存期显著相关。Tsuchida 等［25］在28 例ⅢB、Ⅳ期NSCLC 和小细胞肺癌接受铂类药物化疗患者中也得到相似结果，分别在化疗前及第1 次化疗后行DWI、18F-FDG PET/CT检查发现，基于对患者无进展生存期和总生存期的评估，ADC 值的增加与有、无反应显著相关，而与CT上肿瘤直径的变化及化疗后是否反应无显著相关。这些研究表明，肿瘤的ADC 值改变往往先于其形态学改变。

还有一些特殊的DWI 也已应用于肺癌的诊治中。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）是一种多b 值的DWI 序列，基本原理是血流灌注所引起的体素内质子群相位不相干，反映组织单纯扩散及微循环灌注，最大特点是能对水分子扩散和毛细血管微循环灌注单独进行分析。2005 年Jensen 等［26］首次提出扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI），其可反映活体组织内水分子扩散运动的非高斯分布情况，能更好地反映组织微观结构的变化。DKI 可通过多参数量化分析组织内水分子的非高斯运动，获得更准确的扩散信息，从而更真实地反映组织微观结构的复杂性；DKI 可获得多个方向上的参数值，如平均峰度（mean kurtosis，MK）和平均扩散系数（mean diffusivity，MD）等。Zheng 等［27］同时采用常规DWI、IVIM 和DKI 对51 例肺癌患者进行分析，发现ADC 值、真实扩散系数（D 值）和扩散峰度（Kapp）值与肺癌患者的Ki-67 增殖状态显著相关，从IVIM 获得的D 值在区分Ki-67 高或低表达方面具有最高的诊断性能，也可区分小细胞肺癌与NSCLC。

DWI 的诊断价值受到越来越多的关注，尤其全身DWI 在评价肺癌骨转移方面大有取代PET/CT 骨扫描的趋势［28］，但其也有应用限制：良性病变在DWI中也可能表现为扩散受限且ADC 值较低，如肺脓肿伴坏死，因脓液的高黏度会严重阻碍水分子的扩散，呈现较低ADC 值［29］，导致DWI 检查出现假阳性结果；黏液癌在DWI 中通常呈低信号，而ADC 值较高，因此被误认为是良性病变，这可能是因黏液癌的细胞含量低于其他组织类型的癌变［30］。但总体上，DWI对肺癌和复发性肿瘤的化疗和/或放疗反应评估尤其功能评估优于CT。

3 MRS 对肺癌放化疗疗效的评价

MRS 可对肿瘤组织中生化信息进行无创测量，从而提供临床上有价值的成像生物标志物，通过测量组织中的代谢产物反映化疗药物的新陈代谢及动态变化，并通过测量药代动力学变化评价肿瘤组织对药物的反应。

有证据表明，在体内1H-MRS 可无创地测量存活组织中的代谢产物，且已成功地用于研究脑肿瘤［31］。有研究使用1H-MRS 来表征肿瘤的不同组织学类型，以及预测肿瘤恶性程度和辐射损伤等。较多研究已开始应用MRS 来评估肺癌的脑转移。Jia 等［32］对68 例NSCLC 患者进行单一体素质子MRS 的代谢评估，得出MRS 检测到的脑转移瘤的代谢特征对立体定向放疗后的结局具有预测价值。

Yokota 等［33］采用体外1H-MRS 测定乳酸（Lac）、胆碱（Cho）和肌酸（Cr）水平作为NSCLC 患者的预后参数，发现癌组织中的Lac 显著高于正常肺组织，肺癌组织中的Cho 和Cr 浓度较正常肺组织显著增加，但Cho/Cr 高低对评价肺癌预后无明显意义。此外，与正常组织相比，复发组的癌症组织中Lac 水平更高，Lac 水平升高似乎与转移的高风险有关，这与目前宫颈癌的研究结果一致，证实了肿瘤Lac 含量可在临床中用作预后参数。该研究表明，1H-MRS 有助于评估肺癌的预后。

综上所述，应用MRI 评价肺癌放化疗疗效越来越受到临床重视，且用于肺癌治疗的临床研究方案也在不断增加。随着技术的进步，MRI 检查时间有所缩短，但目前仍存在一些技术挑战，如肺实质质子密度低、扩散性高，肺内气体-组织界面磁敏感率不均匀，对钙化不敏感，呼吸运动及心脏搏动导致运动伪影等影响肺部MRI 的成像质量，以及MRI 对肺内微小病灶的显示有限等问题亟待解决。