神经胶质瘤的酰胺质子转移成像研究进展

韩慧婷，陈梦莎，高文鑫，王鑫雨，王茹茹，姜兴岳

（滨州医学院附属医院放射科，山东 滨州 256603）

近几年，酰胺质子转移（amide proton transfer，APT）成像作为一种基于分子层面的MRI 技术受到广泛关注，其可无创检测内源性游离蛋白质或多肽链上的酰胺质子与水中氢质子的交换速率，从而间接反映组织中的游离蛋白质含量及酸碱度的变化，进而为疾病的诊疗提供依据。笔者就APT 成像的基本原理、在脑胶质瘤中的应用及其局限性和展望综述如下。

1 化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）和APT 成像原理

APT 技术由Zhou 等［1］首次在《自然》杂志上提出，它是一种基于CEST 的新型MRI 技术。CEST 是一种通过溶质分子与自由水分子之间进行化学交换的磁化传递技术，在这种交换转移中，通过对溶质的可交换质子进行充分的预饱和，将部分饱和质子的能量转移到水质子中，这种化学交换降低了水分子的MRI 信号，再通过检测水信号前后的改变，进而反映组织蛋白水平、多肽含量和酸碱度信息［1］。

APT 通过采集各个共振饱和脉冲频率下水信号强度得出Z 谱曲线［1］，通过该曲线可计算出水的共振频率两侧（以水峰0 为中心，±3.5×10-6为酰胺质子峰）的磁化转移率，以此反映APT 信号。

2 APT 成像技术在胶质瘤中的应用

2.1 预测胶质瘤分级 脑胶质瘤的级别是影响治疗方法选择的关键因素，准确分级对治疗及预后至关重要。2016 年WHO 脑肿瘤分类诊断标准将脑胶质瘤分为低级别胶质瘤（Ⅰ、Ⅱ级）和高级别胶质瘤（Ⅲ、Ⅳ级）［2］。组织病理学检查是肿瘤分级的金标准，但在临床工作中，因其有创性和肿瘤的异质性而受到限制，因此APT 类非侵入性影像诊断技术在肿瘤诊断中显示出新的价值。

肿瘤中的高APT 信号可归因于细胞质中大量的流动蛋白和肽［3］。根据APT 蛋白成像原理［4］，胶质瘤级别越高，内部流动蛋白浓度和APT 信号越高。Suh等［5］对353 例胶质瘤患者研究发现，高级别神经胶质瘤的APT 信号强度比低级别神经胶质瘤更高；Chen等［6］对比研究7 例低级别神经胶质瘤和13 例高级神经胶质瘤，除上述研究结果外，还发现APT 值与肿瘤Ki-67（可反映肿瘤级别）标记指数呈正相关。由此可见，利用3.5×10-6处的APT 值可对神经胶质瘤进行分级。此外，Jiang 等［7］对24 例神经胶质瘤患者在术前行APT 引导下的组织采样活检，发现通过APT 技术可识别胶质瘤的高级别区域。

Choi 等［8］对46 例成人弥漫性神经胶质瘤患者行术前APT、DTI 和MRI 灌注成像，发现APT 成像对高级别神经胶质瘤显示出更高的信号强度，且与单独ADC 值相比，联合APT 技术与ADC 值可显著提高对不同级别神经胶质瘤的辨别能力。以上研究均表明APT 在神经胶质瘤的分级中发挥着重要作用。

2.2 鉴别诊断价值 原发性中枢神经系统淋巴瘤占原发性中枢神经系统肿瘤的5%，通常起源于颅内、椎管内血管周围间隙的单核巨噬细胞系统［9］。常规MRI 图像难以鉴别部分淋巴瘤与脑胶质瘤。于昊［10］发现淋巴瘤瘤核心与高级别神经上皮肿瘤组瘤核心APT 值差异有统计学意义。Jiang 等［11］对11 例淋巴瘤和21 例高级别胶质瘤行APT，发现淋巴瘤表现出比高级别胶质瘤更均匀的APT 信号强度，且其APT值显著降低。这种现象产生的原因是淋巴瘤具有较高的核-质比且细胞异质性相对较低，细胞排列更加致密［12］，因而细胞质内游离蛋白及多肽的含量较低，故APT 值相对较低，肿瘤中不同区域APT 值差异较小。同时Jiang 等［11］还发现，原发性中枢神经系统淋巴瘤在肿瘤周围水肿中的APT 值显著低于高级别胶质瘤，并把该现象归结为高级别胶质瘤肿瘤细胞浸润周围水肿区，因而水肿区内含有较多蛋白质，而淋巴瘤的水肿多为血管炎性水肿，蛋白质含量相对较少，基于APT 的蛋白成像原理，胶质瘤水肿区的APT 值更高。

脑转移瘤尤其是单发转移瘤与高级别胶质瘤表现相似，故常规MRI 序列很难区分两者。Kamimura等［13］对31 例高级别胶质瘤和17 例低级别胶质瘤研究发现，高级别胶质瘤组瘤核心区的APT 信号显著高于低级别胶质瘤。但Yu 等［14］对45 例颅内单发转移瘤和43 例多形性胶质母细胞瘤在临床干预之前行APT 检查，发现2 组肿瘤核心的APT 值无显著差异；而对2 种肿瘤所勾画的水肿区域进行研究，发现转移瘤水肿区域的APT 值低于高级别胶质瘤，且最小APT 信号值（APTmin）鉴别两者的效能最高，考虑随着高级别胶质瘤血管内蛋白渗入周围水肿区域，酰胺质子的含量超过了转移瘤，因此形成了高级别胶质瘤周围水肿区域相对高信号。

感染性病变亦是中枢神经系统常见病变之一，随着抗生素的不断应用，部分颅内感染性病变的临床表现常不典型，常规MRI 及CT 检查难以将其与部分肿瘤性占位性病变区分，但两者治疗方式不同，因此准确鉴别至关重要。Debnath 等［15］对32 例颅内肿块病变的初治患者（其中包括感染性肿块病变患者）行APT 成像，通过优化标准化和ROI 选择，得到2 种APT 信号对比度：第1 种为将无射频饱和的信号强度与正常脑白质信号强度进行归一化时的APT信号对比度，第2 种为将负偏移频率（-3.5×10-6）处的信号强度与正常脑白质信号强度进行归一化时的APT 信号对比度，同时发现这2 种信号对比度可用作区分肿瘤性和感染性肿块病变的生物标志物。认为不同类型的归一化为计算APT 信号对比度提供了全面的视图和更好的自由度，从而有助于区分颅内肿瘤性占位性病变与感染性肿块占位性病变。

2.3 监测分子特征以判断预后 2016 年版WHO 最新中枢神经系统肿瘤分类［2］将肿瘤分子学特征加入到肿瘤诊断分类标准中，对神经胶质瘤而言，常见的分子标志物主要有异柠檬酸脱氢酶（IDH）、O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）、Ki-67 等。将胶质瘤组织学、影像学与分子基因特征进行整合，有助于部分组织形态学、影像学表现相近而基因分子特征不同胶质瘤的诊断。

IDH 作用于三羧酸循环中，可催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸。IDH 突变在胶质瘤中可使细胞去甲基化受到一定程度阻碍。有研究报道IDH 突变型高级别胶质瘤患者预后优于IDH 野生型［16-17］。更有学者提出，IDH 突变的存在被认为是判断Ⅱ、Ⅲ级神经胶质瘤患者预后良好的标志［18］，术前检测该基因突变对制订相应的手术方案及判断预后至关重要。Paech 等［19］对31 例不同级别胶质瘤患者行CEST 扫描，结果发现IDH 野生型胶质瘤组APT 信号高于IDH 突变型组。Jiang 等［20］回顾性分析了27 例神经胶质瘤患者IDH 突变型和野生型APT 强度之间的关系发现，IDH 野生型病变APT 信号强度通常较高。由此可见，APT 信号作为一种MRI 生物标志物，可识别胶质瘤中的IDH 突变状态，判断预后。

单克隆抗体Ki-67 存在于整个胶质瘤细胞分裂周期中（除G0 期外），在正常脑组织中不表达，其增殖指数代表肿瘤细胞的增殖指数，Ki-67 过度表达提示肿瘤增殖速度快、侵袭性及恶性程度更高、预后不良［21］。因此，可通过监测肿瘤组织中的Ki-67 来监测肿瘤细胞增殖活跃程度，判断患者预后。Yu 等［22］研究证明最大APT 值与肿瘤Ki-67 呈正相关，且得出Ki-67（%）（y）和最大APT 信号值（%）（x）的回归方程为y=4.9x-12.4。张浩等［23］回顾性分析59 例胶质瘤患者并对其行APT 成像，发现Ki-67 低表达组的APT 值低于高表达组，这是由于Ki-67 高表达时，随着肿瘤细胞的增殖程度不断提高，ROI 内所含蛋白及多肽含量不断增加，导致APT 图像信号与Ki-67表达水平呈正相关。

MGMT 蛋白为DNA 修复酶，过高表达在治疗中表现为对化疗药物的抵抗作用。Nakagawa 等［24］对96 例胶质瘤患者研究发现，MGMT 甲基化患者较非甲基化患者的3 年生存率显著延长。MGMT 启动子甲基化是患者预后良好的标志［25］。此外，研究发现MGMT 甲基化患者放化疗后更易出现假性进展，而肿瘤假性进展往往预后相对较好［26］。因此，监测胶质瘤患者是否存在MGMT 启动子甲基化对确定疗效及判断预后至关重要。Su 等［27］对42 例不同级别胶质瘤患者行APT 成像并分析其MGMT 状态，认为APT 可预 测不同级别胶质 瘤的MGMT 状态。Jiang 等［28］收集18 例高级别神经胶质瘤患者行APT 成像，评估MGMT 甲基化和未甲基化高级别胶质瘤之间APT参数的差异，发现MGMT 未甲基化组APT 值显著高于MGMT 甲基化组，表明APT 成像能有效预测肿瘤分子遗传学信息。神经胶质瘤影像学与分子学不断整合，提高了肿瘤诊断的准确率，推动了影像基因组学的不断发展。

2.4 判断放疗后效应 目前，高级别胶质瘤的治疗多为手术切除并辅以术后放化疗。治疗后行MRI 增强扫描时发现，部分已切除肿瘤的患者出现肿瘤样强化现象，类似肿瘤复发，但一般在3 个月左右不再变化甚至消失，患者亦无临床症状；这是由于放化疗杀死肿瘤组织的同时也会对少突胶质细胞产生损伤，血-脑脊液屏障被破坏、钆剂进入脑组织形成的现象，称之为“假性进展”［29-30］，与肿瘤真性复发的常规MRI 表现并无显著差异。多篇文献报道对肿瘤的术后情况可用MRS［31］或PET-CT［32］进行监测与评价。但MRS 易受到骨质、气体等信号的干扰，PET-CT 价格昂贵难以作为常规检查，APT 却可以避免上述情况。Ma 等［33］对32 例在化疗后前3 个月内临床怀疑肿瘤进展的患者行APT 检查，发现真实进展组APT值明显高于假进展组，说明APT 信号是区分假性进展与真实进展有价值的影像学生物标志物。

3 局限性及展望

随着医学影像技术的不断进步，APT 技术已由最初的2D 成像发展为如今的3D 成像，图像的SNR也在不断提高，但仍存在一定的局限性，如主磁场B0、射频磁场B1 的不均匀性会影响磁化转移率的精确度。目前有学者已研究出校正B0、B1 场不均匀性的方法，可在一定程度上保证磁化转移率的准确性。此外，APT 技术具有蛋白质和酸碱度敏感性，当一些组织结构复杂多样时，APT 信号反映便不止是单一组织结构成分。就神经胶质瘤而言，高级别的神经胶质瘤易发生出血、坏死及囊变，此时血液及囊腔中亦含有蛋白及多肽成分，因此较高的APT 信号值并不完全来源于神经胶质瘤本身。APT 作为一种新的MRI 技术，目前不仅应用于神经胶质瘤，在中枢神经系统的其他疾病（缺血性脑卒中［34］、神经退行性疾病［35］等），以及宫颈癌［36］、乳腺癌［37］、肝癌［38］中也得到了初步应用，且效果良好。相信随着研究深入及技术发展，其将为临床诊疗提供更多有价值的信息。