癫痫的fMRI 研究进展

陈贵琴，张体江

（遵义医科大学附属医院放射科，贵州 遵义 563003）

癫痫全球发病超过7 000 万人［1］，以儿童为主，年龄越小，影响越大，可造成终身脑功能异常。目前，癫痫的检查方法主要有脑电图、CT 及MRI。脑电图可明确癫痫发作类型，但其空间分辨力低，无法精确定位癫痫灶。CT 及常规MRI 无法显示大脑的细微结构和功能改变。动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）灌注成像是在不使用对比剂的情况下测量脑血流灌注情况的一种无创性MRI 技术，近年来广泛应用于中枢神经系统疾病的研究。fMRI 是一种通过检测BOLD 信号的变化研究静息态下大脑自发的神经活动的fMRI 技术，因其无需执行特定任务，受试者能够较好合作，已成为神经精神疾病领域研究的热点。MRS 是一种能无创性活体检测组织代谢的MRI 技术，能早期反映病灶代谢状态的改变。

1 ASL 成像

1.1 ASL 成像原理 ASL 由Williams 等［2］于1992 年提出，认为ASL 技术可对老鼠脑损伤区域的脑血流进行评估。Robert 等［3］于1994 年将ASL 成像技术成功应用于人体，通过ASL 成像可观察局部脑血流量及脑灌注情况。ASL 技术是使用反向脉冲标记颈动脉的氧合血红蛋白，这些标记的氧合血红蛋白中的自旋质子在交换到脑实质时变成脱氧血红蛋白，经过短暂标记后的延迟时间，流动的血液进入脑实质内进行组织间氧气交换，将“标记”图像减去未标记的“控制”图像，可得到脑血流量参数图，用于定性和定量评价脑血流灌注［4］。

1.2 癫痫的ASL 成像研究 ASL 在解释癫痫的神经基础和早期诊断方面具有重要作用，近年来在癫痫中的应用受到越来越多的关注。Sierra-Marcos 等［5］应用ASL 术前定位致痫灶，发现其与PET 有很好的一致性，与MRI 一致性良好，与脑电图定位致痫灶有中等一致性，提示ASL 有助于皮质癫痫患者术前定位致痫灶的位置和范围。Gaxiola-Valdez 等［6］利用ASL 技术对耐药性局灶性癫痫患者进行研究，对比癫痫发作后90 min 内与发作间期脑血流量变化，结果发现71.4%的患者发作后灌注降低，低灌注位置与假定的癫痫发作区位置部分或完全一致，其定位致痫灶的准确率达80%，表明ASL 可用于检测发作后灌注降低，以及对耐药性局灶性癫痫患者进行术前评估。基于此，Lee 等［7］研究常规MRI 阴性小儿癫痫发现，ASL 能够识别50%以上癫痫患者的灌注改变，与基于符号学和脑电图定位的致痫灶结果有中等程度的一致性，表明ASL 可在临床实践中协助常规MRI 阴性儿童癫痫发作灶的定位。此外，张冉等［8］对MRI 阴性发作间期癫痫患儿的研究发现，ASL 能够识别50%以上癫痫患儿的灌注改变，ASL 定位与临床定位癫痫灶具有中等一致性。Chen 等［9］利用多延迟多参数ASL 技术研究21 例特发性全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsy，IGE）失神发作患者，发现左侧颞中回、左侧海马旁回和左侧梭状回的平均脑血流显著增加，认为颞叶和梭状回的皮质功能障碍可能与IGE 失神发作患者的癫痫活动有关。Boscolo Galazzo 等［10］结合ASL 与脑电源成像对12 例耐药性局灶性癫痫患者研究发现，ASL 可帮助识别与癫痫活动相关的脑血流量变化，且这2 种技术的结合使用在定位癫痫病灶方面表现出良好的敏感性，降低了正常脑功能区的损伤，并提供了电生理和灌注信息，有助于更好地了解其潜在的病理机制。Takahara 等［11］回顾性研究发现，ASL结合脑电图能提高对致痫灶的诊断准确率及揭示癫痫发作的病理生理状态。Sone 等［12］使用ASL 成像技术结合图论分析研究IGE 患者，发现IGE 患者发作间期丘脑、上中脑和左小脑的灌注降低及IGE 患者脑血流网络的特征性变化，这有助于更深入了解IGE 的病理生理学机制。

2 静息态fMRI 研究

2.1 静息态fMRI 成像原理 静息态fMRI 是指在无任务刺激，即静息态对大脑的自发活动进行研究，检测大脑功能及活动的异常，可用于评估大脑各个脑区间的功能连接和网络。Biswal 等［13］于1995 年首次发现，在无明显的任务状态下，大脑的不同脑区存在持续、自发的BOLD 信号波动，且BOLD 信号波动与局部脑血流量存在相关性。其基本原理是大脑局部区域神经元活动时，区域内脑血流量显著增加，而脑血容量不变，引起血液中脱氧血红蛋白相对含量减少，因脱氧血红蛋白具有顺磁性，其降低使T2WI 信号增高，即BOLD 信号增加［14］，最终获得fMRI图像。

2.2 癫痫脑功能连接的静息态fMRI 研究 脑功能连接是指测量不同大脑区域中BOLD 信号的自发低频波动的时间相关性分析，即不同脑区神经元活动的相互作用关系［15］。常用功能连接分析方法包括基于ROI 分析、独立成分分析（independent component analysis，ICA）、Granger 因果关系分析（grangercausality analysis，GCA）和图论分析等。

2.2.1 基于ROI 分析的癫痫研究 ROI 分析可识别与ROI 种子区域时间序列相关的所有区域［13］，是指选取某一ROI 作为种子点，对多个种子区域间进行功能连接分析。Pressl 等［16］以丘脑、海马为ROI 进行研究，首次发现耐药性颞叶癫痫患者双侧丘脑-海马功能连接明显下降，对照组和控制良好的癫痫组丘脑-海马功能连接无明显差异。同时，Zhang 等［17］以背外侧前额叶皮质和丘脑为种子点发现，执行控制功能受损的难治性颞叶癫痫组以上脑区的功能连接明显高于执行控制功能正常的难治性颞叶癫痫组和正常对照组，提示以上脑区功能连接增加与单侧颞叶癫痫患者的执行控制功能损害密切相关。Zhou等［18］以小脑为种子点分析发现，右侧颞叶癫痫患者的齿状核网络和运动网络功能连接显著降低，执行控制网络中的功能连接增加，表明与致痫灶同侧的小脑-大脑功能网络的破坏会导致右侧颞叶癫痫患者的注意力受损和代偿效应，这有助于了解癫痫放电引起的小脑损伤及其对注意力的影响。Fang 等［19］采用基于ROI 的方法对伴中央颞区棘波儿童良性癫痫（benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS）患者的语言网络进行研究，结果显示BECTS 组主要在左侧额上回、双侧岛叶、前扣带回及后扣带回的功能连接增加，提示BECTS 患儿布罗卡区相关的语言网络发生了破坏。

2.2.2 基于ICA 的癫痫研究 ICA 是一种无需先验假设模型的数据驱动技术，可提取静息态下不同的功能脑网络成分［20］，这种方法已广泛应用于中枢神经系统疾病的脑功能连接分析。Li 等［21］基于ICA 方法研究显示，IGE 失神发作患儿背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）、突显网络和默认模式网络（default mode network，DMN）功能连接改变，反映了失神癫痫患儿潜在的神经元功能损伤或这些神经元之间整合的改变，提示异常的功能连接可能与癫痫活动累积影响相关的病理机制有关，有助于理解失神癫痫患儿的行为异常。基于此，Li 等［22］采用ICA方法对肌阵挛性癫痫、失神发作癫痫患者的静息态网络研究发现，与健康对照组相比，2 组患者均表现为突显网络、小脑神经网络和初级感知网络的功能连接减少，以及听觉网络、视觉网络之间的功能连接减少，高水平认知静息状态网络的额叶部分显示肌阵挛性癫痫患者的功能连接增加，但失神发作癫痫患者的功能连接降低，可能反映了IGE 发作期间意识丧失相关的机制。此后，Jiang 等［23］利用ICA 研究难治性癫痫患者DAN、腹侧注意网络（ventral attention network，VAN）和DMN 的功能连接变化；发现在DAN 中，双侧额叶视野和左侧顶内沟的功能连接降低，在VAN 中，双侧腹侧前额叶皮质和颞顶交界处的功能连接降低，对于DMN，双侧内侧前额叶皮质的功能连接降低，而双侧楔前叶的功能连接增加，提示癫痫活动破坏网络活动进而影响信息交流。

2.2.3 基于GCA 的癫痫研究 GCA 是定义神经生理学时间序列中“因果”功能连接的有价值的工具，是一种研究时间序列之间信息流动的统计分析方法，包括各种时域和频域公式，神经科学家已将GCA应用于各种数据源，如脑电图、脑磁图、fMRI 等。Wu等［24］基于GCA 对BECTS 研究发现，从致痫灶到右内侧额叶皮质和后扣带皮质的驱动效应增加，而从致痫灶到左侧额下回的因果效应降低，左额下回的因果效应与病程呈负相关，表明癫痫样活动可能导致语言功能障碍，为BECTS 患儿语言功能损伤提供了新的理论依据。Wei 等［25］采用GCA 分析IGE 全身性强直阵挛发作患者的DMN、突显网络和中央执行网络的有效连通性，发现患者从背外侧前额叶皮质到背侧前扣带回皮质的Granger 因果关系影响明显增强，从右侧额岛皮质到后扣带回皮质的Granger 因果关系影响减少，这些发现可能为IGE 全身性强直阵挛发作中的认知功能障碍和神经病理学基础上的功能性脑组织损害提供了新的证据。Jiang 等［23］采用GCA 分析难治性癫痫患者的DAN、VAN 和DMN，结果表明，癫痫的频繁发作可能会损伤患者的皮质并干扰DAN、VAN 和DMN，导致功能和因果连接的改变。

2.2.4 基于图论分析法的癫痫研究 图论是分析脑区或神经节点之间的网络拓扑属性，可从局部或全脑水平研究复杂脑网络的改变，使大脑网络实现可视化，从而能够直观反映脑网络内脑区（节点）之间的信息交流和沟通能力，被认为是分析脑网络和功能连接最强大的数学工具之一［26］。在图论中，脑网络的拓扑学属性指标包括节点属性指标和全局属性指标，常用的拓扑学指标包括聚类、效率、度分布、模块和小世界等。张旭等［27］基于图论分析方法对26 例难治性颞叶癫痫患者研究发现，癫痫患者全局效率降低，右侧海马局部效率降低，由于海马在学习记忆中具有重要作用，提示这可能是颞叶癫痫患者记忆力下降的潜在病因。Zhou 等［28］也对23 例颞叶癫痫患者进行图论分析，并完成了执行功能评估的注意网络测试，发现颞叶癫痫患者的执行功能受损，同时发现左侧额上回眶部的节点效率降低，而右侧顶下回的节点效率升高；DMN 区域之间包括双侧额上回、顶下回、楔前叶和后扣带回的功能连接增加，表明颞叶癫痫患者的DMN 内部存在拓扑结构重组，可能有助于了解DMN 在颞叶癫痫患者执行功能障碍中的功能失调机制和代偿作用。Li 等［29］基于图论方法研究13 例IGE 全身强直阵挛发作患者的拓扑结构，发现癫痫患者双侧壳核和颞中回的聚类系数和局部效率降低；双侧内侧额上回、颞上回和颞中回区域间的功能连接降低，而海马、丘脑、枕叶、顶上小叶、顶下小叶、角回、岛叶、颞上回和颞中回区域间的功能连接增加；颞中回的聚类系数和局部效率与患儿的癫痫持续时间呈负相关，这些区域的拓扑特性改变可能提示IGE 患儿存在脑组织慢性损害，为理解癫痫的病理生理机制提供了新的依据。

3 MRS

3.1 MRS 成像原理 MRS 是目前检测活体组织化合物成分及其含量的无创性技术，其原理是基于化学位移和J-耦合2 种物理现象进行成像。化学位移是指同一原子核在不同分子中，由于原子核周围电子云的结构、分布和运动状态不同，对原子核产生不同的屏蔽作用，从而引起原子核局部磁场的变化，导致在同一均匀磁场中不同化合物中的同一原子核的共振频率不同。J-耦合是由于原子核之间存在共价键的自旋磁矩相互作用形成自旋耦合所致，自旋耦合的强度与共价键的多少有关［30］。临床常见的代谢产物包括肌酸（Cr）、N-乙酰天冬氨酸（NAA）、含胆碱化合物（Cho）、乳酸（Lac）和脂质（Lip）。

3.2 MRS 在癫痫中的应用 Cohen-Gadol 等［31］利用MRS 研究难治性颞叶癫痫与术后病理的关系，发现难治性颞叶癫痫患者海马区域NAA/Cr 降低，且NAA/Cr 与海马的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫反应性相关，表明NAA/Cr 可更准确评估癫痫活动引起的神经元损伤，神经元损伤和胶质细胞GFAP 表达之间的耦合可能表明癫痫患者神经元和胶质细胞功能障碍之间存在密切关联。Fountas 等［32］研究单侧颞叶癫痫患者，发现与术后病理对比，MRS 的诊断敏感度为100%，特异度为80%，且MRS 检测到单侧颞叶癫痫患者同侧颞极代谢也发生改变，提示单侧颞叶癫痫受累范围较大，术前明确病变范围对于患者选择最佳手术方法至关重要。同时，Azab 等［33］研究颞叶癫痫患者发现，其NAA/Cr 较对照组降低，且MRS检测到颞叶癫痫病灶侧敏感度高于MRI 与脑电图，明显提高了病灶检测率。

4 总结和展望

目前，多种无创性、可重复MRI 技术（如静息态fMRI、ASL、MRS 等）能从局部及整体上对癫痫进行研究。ASL、静息态fMRI 及MRS 等成像技术为癫痫定位、定侧及病理生理机制研究提供了新颖而有价值的研究角度。未来可联合采用多种神经影像学技术对癫痫不同亚型进行大样本、多时间点的纵向研究，为更加深入和全面理解癫痫的诊断、致痫灶定位、病理生理机制研究及疗效评估提供重要的影像学依据。