fMRI 在脑部疾病中的应用

徐 睿，王荣品

（贵州省人民医院医学影像科/精准影像诊疗示范型国际科技合作基地，贵州 贵阳 550002）

fMRI 可从分子生物学和组织学方面评估人体器官的生理、病理、血供等功能信息，描述活体器官的功能状态，为疾病的早期发现、不典型疾病的鉴别诊断提供依据。狭义的fMRI 指BOLD 成像。广义的fMRI 成像还包括DWI、PWl、MRS、定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）等。fMRI已广泛用于人脑正常生理功能和疾病状态下的功能学评估，不同的fMRI 技术的原理及应用不同，现将各主要fMRI 方法在颅脑疾病中的应用述评如下。

1 DWI

DWI 是一种通过探测水分子在组织细胞内外的自由扩散率而获得功能性信息的检查技术，是假设在均匀介质中，水分子运动服从高斯定律的单指数模型，其单一定量参数ADC 值越低，表示扩散越受限。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像是以DWI 为基础的衍生技术，考虑到水分子在组织中的非均质性而采用双指数模型，可同时获得体素内水分子自由扩散运动和毛细血管网中微循环灌注信息。DTI 是利用符合高斯分布的水分子在不均质组织中具有扩散各向异性的特征进行成像，主要用于评价白质纤维束。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）作为DTI 技术的延伸，旨在探讨非高斯分布水分子的扩散特性。DWI及其衍生技术已广泛应用于脑卒中、脑肿瘤、颅内感染性疾病、脱髓鞘性疾病、神经退行性疾病等。值得注意的是，虽然DWI 诊断急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）的敏感度和特异度均高达90%，但表现为DWI 阴性的AIS 仍高达6.8%［1］。因此，如何提高DWI 的敏感度需进一步研究。

相比DWI，其衍生技术能更敏感、真实地反映组织的微观结构，在描绘疾病病理生理学改变方面更具潜力。IVIM 技术能提供扩散和灌注信息；DTI 可定量分析各向异性，无创显示活体神经纤维束；DKI的主要参数峰度系数和扩散系数，可更真实地反映组织微观结构的病理变化［2］，即组织各向异性和组织异质性。研究报道，定量分析脑灌注与扩散的IVIM成像在评估超急性脑卒中侧支循环中具有良好的应用前景［3］。与DWI 相比，AIS 患者的DKI 图上的急性期病变体积与随访1 个月时T2WI 图上的体积具有更好的一致性［4］。在脑肿瘤的应用中，DKI 对胶质瘤综合评估具有更大优势［5］。但DWI 衍生技术在选择最佳参数拟合模型、如何提高测量结果准确性等方面仍缺乏标准化和共识。大数据影像组学可为现有数据提供新的分析工具，并为标准化的最佳策略带来新的见解［6］。这将极大地促进临床试验，为其提供高价值的循证证据。

2 PWI

PWI 可分为基于T2*WI 的动态磁敏感对比（dynamic susceptibility contrast，DSC）成像、基于T1WI 的动态对比增强（dynamic contrast enhanced，DCE）成像，以及无需外源性对比剂、以血液中水分子作为内源性示踪剂的动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）成像技术。DSC-MRI 采用对比剂首过技术，图像后处理基于单室血流动力学模型，通过测量信号变化获得TIC 及灌注参数。DSC-MRI 主要用于AIS 患者，可得到4 个灌注参数，其中脑血流达峰时间（time to maximum，Tmax）可直接反映残余脑组织功能［7］，作为缺血脑组织活力的预测因子用于判断缺血半暗带和指导溶栓治疗。DCE-MRI 是用非模型法获得半定量参数，利用药代动力学模型获得能够反映组织微循环功能的定量参数（Ktrans、Kep、Ve）。在应用对比剂的灌注技术中，DCE-MRI 在胶质瘤术前分级、鉴别诊断、评估胶质瘤生物学行为、疗效预测中均有较高的敏感度和特异度；而DCE-MRI 在评价AIS 缺血半暗带及评估血-脑脊液屏障通透性上更具优势［8］。但这2 种灌注技术在模型选择上仍缺乏一致性标准，获得的病理生理信息受成像设备、对比剂注射方法及患者个体差异等因素的影响，其结果差异较大，临床应用具有一定挑战性。

与其他灌注技术相比，ASL 技术无需使用外源性对比剂，不受血-脑脊液屏障影响，其生成的灌注图像可定量计算出脑血流量，具有良好重复性，可在短期内行多次检查，因此应用前景广泛，但也受标记后延迟时间的影响。根据标记方法不同，ASL 可分为连续式ASL（cASL）、脉冲式ASL（pASL）、准连续式ASL（pcASL）及基于流速ASL（vsASL）。pcASL 结合了cASL 的高SNR 和pASL 的高标记效率。最新的研究显示，ASL 和DSC 衍生的相对肿瘤血流量在低高级别胶质瘤之间显示出良好鉴别价值；与pcASL相比，vsASL 在胶质瘤分级方面具有更高的诊断敏感度、特异度和准确性［9］。

3 MRS

MRS 可在活体内定量测量组织器官代谢物，常规MRS 包括单体素技术和多体素化学位移成像、空间定位采集技术常用点分辨波谱及激励回波采集模式。MRS 可用于脑肿瘤、各种新生儿和儿童疾病（缺氧缺血性脑病、遗传性代谢疾病和创伤性脑损伤）、脱髓鞘疾病、感染性脑病、神经退行性疾病、癫痫，以及中风的诊断、预后和治疗评估。MRS 可测定的代谢产物有20 余种，其中N-乙酰天门冬氨酸（N acetyl aspartic acid，NAA）、胆碱（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）、乳酸（lactate，Lac）及脂质（lipid，Lip）是临床上最常用的监测物质。NAA 是反映神经元完整性的标志物；Cho 反映细胞膜功能的改变；Cr 为细胞提供能量，浓度相对恒定，一般用作参考指标；Lac 峰出现常提示组织缺血，是细胞能量代谢缺乏的指标，在反映恶性肿瘤缺血缺氧坏死中也有一定价值；Lip 峰对淋巴瘤的诊断有一定价值。

近年来，一些新的代谢成像生物标志物被提出。胶质瘤异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变会导致2-羟基戊二酸（2-HG）显著升高。2-HG 被认为是IDH 突变的最佳潜在生物标志物，通过优化MRS 脉冲序列的回波时间，可使2-HG 在2.25×10-6位置有特异性的波峰出现。有研究表明，MRS 在检测2-HG 方面有很高的准确性［10］。全脑MRS 进一步提高了成像数据的分辨率［11］。侵袭性胶质瘤为满足细胞快速增殖，重新编码甘氨酸介导的一碳代谢。甘氨酸的MRS 评估提供了一个非侵入性的代谢成像生物标志物，可预测肿瘤的进展和预后［12］。肌醇水平有助于预测复发性胶质母细胞瘤抗血管生成治疗的失败［13］。γ-氨基丁酸（GABA）是一种重要的中枢神经系统抑制性神经递质，其定量分析在精神疾病中有重要价值。但MRS 数据采集和分析方法缺乏标准化和质量保证，近来在3.0 T MRI 下进行的多站点多供应商单体素MRS 研究表明有必要进一步制订标准化方案［14］。

4 QSM

QSM 是一种新的MRI 定量技术，其利用相位信息得到局部磁场的变化，并通过复杂的局部磁场到磁化率的偶极子解卷积获得磁化率分布图，用于量化组织内磁化率的空间分布。与SWI 相比，QSM 也是利用相位信息来测量组织的磁化特性，后处理方法与SWI 不同，可提供磁化率的定量测量。QSM 可对组织铁含量、钙化、血氧饱和度等进行定量分析，能够清楚地显示脑深部核团的解剖结构。

QSM 能对活体内铁含量进行定量测量，可定量阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病脑深部核团等结构的铁沉积情况，不同的神经退行性疾病脑深部灰质中铁沉积的分布及含量不同，且与严重程度密切相关。因此，通过QSM 对铁沉积进行量化，可早期检测神经退行性疾病，并判定疾病的进展及预后［15］。如脱髓鞘病变中的多发性硬化，QSM 可定量分析慢性病灶内的活动性炎症［16］，且有助于预测残疾和认知功能障碍的严重程度；区分创伤性脑损伤急性和慢性微出血［17］；识别脑肿瘤微出血和微血管，辅助肿瘤的诊断和分级。这项技术还有助于准确区分钙化和出血，对病变的特征进行鉴定。QSM 指导下的深部脑刺激是治疗严重运动障碍，包括帕金森病和神经精神疾病（如重度抑郁症）的有效方法［18］。另外，通过QSM 测量的氧气摄取分数（OEF），可作为研究脑血流动力生理学的一种新的生物标志物，有助于了解各种供氧障碍的病理生理状况［19］。QSM 可为病变组织成分变化提供独特的病因学和诊断信息，代表了组织成分的更具体成像，作为定量评估组织特性的fMRI 技术正日益受到重视。

5 BOLD 成像

基于BOLD 的fMRI 是利用氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白之间对磁场反应的差异，导致磁场变化，从而形成不同的信号间接反映神经元的功能活动。氧合血红蛋白是对质子弛豫时间无影响的抗磁性物质，脱氧血红蛋白是能导致横向磁化弛豫时间（T2）缩短的顺磁性物质。当大脑活动时，电活动引起脑血流量明显增加，局部血氧含量相应增加，脱氧血红蛋白相对减少，局部脑组织T2弛豫时间延长，T2WI 信号强度增加，从而表现为激活脑区的T2WI 信号高于未兴奋区域。与基于代谢和血流层面的fMRI 不同，BOLD-fMRI 是基于神经元放电的MRI，其特点是数据后处理方法复杂，采用不同的分析方法能得到不同的信息和结果。相对于任务态fMRI，其需要精细的试验设计及相关的刺激设备，静息态fMRI 显示出更强的临床适用性，其数据处理方法包括局域一致性（ReHo）、低频振幅（ALFF）；通过种子点相关分析、基于脑图谱的全脑功能连接矩阵、独立成分分析等获取功能图像。

BOLD-fMRI 能够实时、客观地反映大脑各功能区活动的变化，是具有高SNR 及良好空间分辨力的非侵入性工具，已广泛应用于认知神经科学、精神疾病等领域的研究，特别是心理学和认知神经科学将其用作研究大脑和行为之间联系的基本工具，有助于阐明复杂神经和神经精神疾病的潜在机制。同时，其对临床内外科个体化脑功能定位具有很高的价值。最新研究显示，术前BOLD-fMRI 在择期切除脑肿瘤中可有效减少术后并发症［20］。BOLD-fMRI 存在的不足：由于其通过MRI 信号测定反映血氧饱和度，因此血管的功能状态会对成像结果造成一定影响；此外，其无法显示皮质下功能活动，且时间分辨力较低。

6 本期脑功能成像专栏介绍

本期“脑功能成像”专栏共纳入6 篇论著和1 篇综述。涉及疾病有AD、脑肿瘤、急性脑梗死溶栓后出血转化、新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）、脑微出血及癫痫。所用fMRI 方法有BOLD、DWI、DKI、IVIM、QSM、MRS、影像组学，显示了不同的神经功能成像技术在脑部疾病中的应用价值。

在有关AD 的这篇论著中，采用静息态fMRI 对AD 病程的3 个阶段与健康志愿者进行对照研究，结果显示，随病程进展，默认网络的功能连接出现进行性减低，但在早期有些脑区功能激活程度不减低反而增强，客观上解释了该病产生认知功能障碍的原因及早期脑功能代偿机制。在1 篇脑胶质瘤论著中，采用IVIM 的定量参数对比分析了经病理证实的高低级别胶质瘤，结果显示IVIM 的定量参数对高低级别胶质瘤有一定鉴别价值。在HIE 这篇论著中，采用DWI 对足月HIE 患儿与正常足月新生儿进行对比研究，探讨不同脑区对缺氧缺血性改变的敏感性差异，结果得出7 个脑区的ADC 值在2 组间差异均有统计学意义，以内囊后肢最敏感。在脑微出血研究论著中，QSM 可准确检出脑微出血并可鉴别非微出血性病灶，较SWI 具有更好的临床应用价值。本专栏还纳入了2 篇影像组学在脑部疾病中运用的论著，影像组学既是一种方法学，也算是一种功能学，它通过计算机高通量技术提取病变特征信息，显示肉眼无法识别的组学特征。一篇是利用常规MRI 联合DKI 的影像组学模型探讨脑胶质瘤术前病理分级，结果显示单一序列DKI 影像组学模型可准确鉴别高、低级别脑胶质瘤，而组合序列影像组学模型可实现最优的预测效能，为胶质瘤的术前分级提供了一种客观、准确的影像诊断依据。另一篇是论述急性脑梗死溶栓后出血转化，其采用治疗前非增强CT 纹理分析方法对急性脑梗死溶栓患者出血转化进行预测，通过定量提取和降维处理得到CT 图像中蕴含的有价值的影像组学特征，可对出血转化进行有效预测，此方法可帮助临床早期识别有效时间窗内不宜接受溶栓治疗的AIS 患者，为临床采取个体化治疗提供安全和有效的参考依据，对避免溶栓并发出血、提高患者生存质量具有重要意义。在关于癫痫的综述中，系统讲述了ASL、BOLD、MRS 在癫痫中的应用，未来可联合采用多种神经影像学技术对癫痫不同亚型进行大样本、多时间点的纵向研究，为更加深入和全面的理解癫痫的诊断、致痫灶定位、病理生理机制研究及疗效评估提供重要的影像学依据。

综上所述，随着计算机技术和成像技术的进步，脑功能成像的应用将会向各种脑部疾病纵深发展，相信未来将会有更多的fMRI 技术显示常规影像不能提供的定量信息，为脑部疾病的精准诊断和疗效评估提供重要循证依据。