肿瘤周围基质在乳腺癌中的研究进展

康 彤，刘沛武（通信作者）

（长江大学第二临床医学院 湖北 荆州 434020）

1 肿瘤微环境作用

乳腺导管周围由细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和各种基质细胞类型组成的微环境所包围[1]，越来越多的数据表明，瘤周围间质的基因特征与肿瘤间质的基因特征不同，肿瘤周围区域作为一个独特的微环境具有独立的预后潜力。大量的研究表示肿瘤的发生、发展、转移均与肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）密切相关，乳腺癌作为一个整体，包括肿瘤成分和周围基质（即肿瘤微环境，TME），TME既可导致肿瘤发生又会影响肿瘤发展[2-3]，其主要由成纤维细胞、白细胞和淋巴管内皮细胞以及细胞外基质组成[4]，它的变化不仅与癌症的侵袭性有关，也与肿瘤的预后、淋巴结的转移和远处转移有广泛的联系。由于TME在肿瘤发生发展过程中有重要作用，常规化疗的抗肿瘤作用可能部分是由于肿瘤免疫微环境的调节，导致免疫监视的恢复，因此专家认为通过对TME的靶向治疗有望成为乳腺癌治疗的新方向。三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，转移率高且缺乏特异性的靶点和靶向治疗方法，研究发现三阴性乳腺癌（TNBC）具有独特的肿瘤微环境这一特征，不同于其他亚型，因此可能成为新的治疗靶点[5]。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）及其肿瘤抑制活性是微环境中最重要的潜在靶点之一，涉及程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）及其配体（PD-L1）的免疫抑制途径是癌细胞逃避免疫反应的重要途径之一，目前在乳腺癌中的应用处于试验阶段[6]。

2 肿瘤周围基质在影像中的定义

弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）基于水分子的扩散特性反映了它们在布朗运动下的随机运动，其表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值对分辨乳腺癌组织与癌周组织有一定诊断效能[7]。有学者纳入96例乳腺癌患者接受高分辨率弥散加权成像（high resolution diffusion weighted imaging，HR-DWI）检查，将瘤周间质（PS）分为近端基质、中间基质及远端基质，通过测量ADC值进行评估。结果显示，近端PS的ADC范围是区分低风险肿瘤和高风险肿瘤的唯一独立显著参数，田月玲等[8]对术前已经穿刺活检确诊的乳腺癌患者行DWI检查对乳腺癌肿瘤边界进行探索，发现肿瘤内ADC值明显低于肿瘤周围组织ADC值，同一方向不同层面ADC值逐渐增加，但对于同层不同方向ADC值无明显统计学意义。李志宇等[9]通过动态增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI）检查测量信号增强率（signal enhancement rate，SER）分析乳腺癌瘤周间质的影像表现亦发现，肿块周围近端瘤周组织的强化率与更远处组织之间无明显统计学意义，他们分析可能是由于DWI反映局部组织水的运动程度有较高的敏感性，除此之外，他们利用X线技术进一步探索，研究纳入196例术前均进行过乳腺X线摄影检查、术后被证实为乳腺癌的患者，通过在X线图像筛选出肿瘤周围出现透亮带征象的病人，他们发现该区域术后切除标本表现为包绕病灶一圈的脂肪组织，HE染色镜下观察，内可见少许癌细胞浸润，大部分癌细胞位于近病灶边缘处，进一步证实了他们的结论。大量的研究表明只有近端的瘤周基质对乳腺的诊断有一定的意义，一般将范围定在5～10 mm以内[10]。近年来，影像组学得到了越来越多的关注，在肿瘤学中作为非侵入性生物标志物具有广阔研究前景，目前乳腺癌中的应用包括CT、MRI和超声等，主要集中在肿瘤本身病灶的纹理特征进行提取，肿瘤周围基质的影像组学研究甚少，这可能是一个有待探索的新领域。

3 肿瘤周围基质的临床应用

3.1 瘤周基质与病理生化指标的关系

乳腺肿瘤生物标志物在乳腺癌早期诊断、个体化治疗和预后等方面有重要意义。Okuma等[11]纳入88例术前确诊原发性侵袭性乳腺癌患者，发现肿瘤周/肿瘤ADC比率与组织学等级、Ki-67指数显著相关，但与雌激素受体状态、孕酮受体状态或人表皮生长因子受体2状态无关，瘤周/肿瘤ADC比值的敏感性优于单独测自肿瘤内或瘤周区域ADC值。Fan等[12]也发现与其他区域相比，肿瘤边界和近端肿瘤基质在鉴别Ki-67的表达方面表现出更高的性能，肿瘤周围基质对肿瘤特征的分析很重要。侵袭性乳腺癌患者的瘤周/肿瘤ADC比率可能成为术前预后评估一个容易测量的影像指标，不需要额外的时间或成本来获得，可作为多参数MRI报告的一个有前途的补充数据。然而上述研究的样本量较小，仍需要大型多中心队列研究进一步证实。陆欢等[13]纳入了143例经病例证实的且均接受治疗的乳腺癌患者，将其分为三阴型和非三阴型两组，通过影像组学分析后发现，包含勾画瘤内组织和瘤周组织获得的影像组学特征所建模后模型的ROC曲线下面积为0.81，仅勾画瘤内组织图像和仅勾画瘤周组织图像获得的模型ROC曲线下面积分别为0.74和0.71，后两者建模后的诊断性能低于前者，在鉴别三阴型和非三阴型上，瘤周基质特征在一定程度上可以帮助提高模型的诊断效能。

3.2 瘤周基质与淋巴管侵犯的关系

淋巴管侵犯是乳腺癌患者整体生存降低的危险因素之一，研究显示淋巴血管浸润（lymphatic invasion，LVI）阳性患者在保乳治疗后有较高的远处转移率和较高的局部复发率，前哨淋巴结阳性组中癌周围淋巴管密度明显大于阴性组，总之，LVI的肿瘤一般分化较低、恶性程度较高，术前MRI预测淋巴管侵犯将是有助于确定乳腺癌患者治疗策略的一个关键手段[14]，但术前评估LVI是困难的。因为经皮穿刺活检取得的活检标本一般是肿瘤内组织，不包括瘤周组织，无法提供肿瘤外信息。国外有学者通过MRI功能成像测量肿瘤周围ADC值来预测淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者的LVI状态，结果显示LVI阳性中，瘤周ADC值以及肿瘤周围ADC的比值均明显高于LVI阴性组，他们通过ROC曲线分析发现瘤周ADC比值ROC曲线下面积最大，具有较高的诊断效能。一些学者认为是由于LVI导致淋巴水肿，瘤周ADC值升高，Cheon等[15]的数据也证明了这一点。

3.3 瘤周基质与疗效评估

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前广泛应用于临床，肿瘤周围基质对乳腺癌新辅助化疗效评估作用在研究中得到了证实[16]。该研究探讨了肿瘤周围基质对乳腺癌患者NAC疗效评估能力，发现肿瘤内、外ADC随着患者对新辅助化疗的反应而增大，并且治疗反映与病灶周围近端组织的变化显著相关，乳腺肿瘤邻近组织的ADC值变化可能会提供有关治疗效果的信息。有学者通过纳入22例非复发和14例复发局部晚期乳腺癌患者，结果显示两组化疗前后的病灶周围早期强化率均呈下降趋势，并且非复发患者化疗后病灶周围早期强化率值低于化疗前，可能反映了化疗药物肿瘤外周血管生成的抑制作用，二者可用作乳腺癌新辅助治疗后复发/无病生存的潜在预测因子。针对乳腺癌新辅助化疗的影像组学也有人进行了验证[17]。Braman等[18]对117例确诊且接受过NAC的乳腺癌患者进行回顾性分析，评估了肿瘤内和肿瘤周围区域的影像组学纹理分析对预测治疗前乳腺癌预测新辅助化疗病理完全反应的能力，他们认为该方法能够通过对病人的DCE-MRI扫描图像准确区分准确区分病理完全缓解（pathological complete response，pCR）和非病理学完全缓解（non-pathological complete response，non-pCR）。此外，专家学者通过对T2WI图像肿瘤内及边缘区域的纹理特征的提取发现，治疗前T2加权MRI纹理特征同样可以合理准确地预测NAC反应，基于肿瘤边缘的纹理特征比肿瘤内更有预测价值[19]。

3.4 瘤周基质与手术切缘

从肿瘤学的角度来看，保乳手术与乳房切除术相比有着同样的效能，然而，保乳手术后的肿瘤复发仍然是一个问题[20]。即使手术病灶边缘显示阴性，仍能观察到相对较高的复发率，在一定程度影响总体生存率。临床工作中肿瘤范围的评估依赖于对肿瘤组织边缘的病理检查[21]，实际上遗传和分子改变先于表型改变，因此仅组织学评估可能不足以检测手术边缘转化细胞的存在，通过研究发现检测乳腺癌周围组织ADC值这项无创技术可用来检测肿瘤周围组织的变化[12]，可以更准确地帮助临床医生确定乳腺癌手术范围，但还需要在未来更多临床实验中进一步验证。

4 小结

综上所述，乳腺癌肿瘤周围基质区域作为一个独特的微环境，具有独立的预后潜力，随着对肿瘤周围基质的研究逐渐深入以及影像组学的不断发展，通过监控治疗过程中肿瘤细胞与微环境的相互作用的变化过程，可以得出更精准的影像诊断结论，有望为实现肿瘤患者个体化精准治疗提供临床依据。