2021.V2 NCCN 临床实践指南:胰腺癌更新解读

鲁天麒 孙备

胰腺癌转移能力强，复发率高，预后差，早期诊断困难，是恶性程度最高的肿瘤之一。根治性手术切除是胰腺癌主要治疗方式，但病人长期生存率并未随手术技术发展而提高。随着国内外循证医学证据更新，众多学者认识到胰腺癌不仅是局部性疾病，更是一种系统性疾病，病人无法单纯通过手术切除改善预后、延长生存期，需在多学科协作诊疗模式(multidisciplinary team，MDT)指导下进行系统性治疗。近日，美国国家癌症综合网络(national comprehensive cancer network，NCCN)发布了2021年胰腺癌临床实践指南(V2 版)(以下简称新版指南)[1]，更新了部分章节。本文结合国内外最新研究进展，对新版指南进行简要解读。

一、外科治疗

外科切除是胰腺癌的重要治疗方式。新版指南增加了局部复发性胰腺导管腺癌再切除术内容。胰腺癌可能以局部复发、区域复发或远处转移的形式复发。局部复发指局限在胰腺切缘术区、胰腺残部或肠系膜根部的复发。胰腺癌术后复发风险高，约80%病人在术后2年内出现局部复发或远处转移，其中局部复发约占23.7%～49.0%，主要为海德堡三角区复发和残胰复发[2-3]。有研究指出,局部复发诊断后病人中位生存期仅有7个月，如发生肝转移则仅有3个月[4]。新版指南认为,对于部分选择性亚组的胰腺癌病人，再切除手术具有潜在益处。Groot等[5]对116例胰腺癌局部复发再切除病人进行系统性回顾研究发现，其R0切除率可达69%，术后中位总体生存时间(overall suivival,OS)达32.0个月，显示局部复发后手术切除策略具有一定价值。吴鹏飞等[6]行小样本回顾分析后认为，胰腺癌术后局部复发再切除手术安全、有效，对术后9个月及以上的局部复发病例行再手术切除可能延长病人生存时间。

目前,复发性胰腺癌的手术适应证尚未明确。有证据显示,残余胰腺或肺的孤立局部复发手术切除预后较好，肝脏和腹膜转移预后较差，若伴有弥漫性血管周围或腹膜播散，手术切除显然无法取得任何效果[4]。新版指南认为,局部复发病人应在MDT指导下，进行详细分期评估，制定包括新辅助化疗、放射治疗和手术切除等多种方式在内的治疗计划。

二、支架置入

新版指南强调，伴有黄疸等症状的可切除胰腺癌病人可考虑在新辅助治疗前放置胆管支架，以减轻症状、改善肝功能，为后续治疗提供良好条件。新版指南不建议在计划手术前常规放置支架，但对于存在胆管炎/发热症状或严重黄疸相关症状的病人或因任何原因(包括新辅助治疗)推迟手术的病人，推荐放置支架。对于接受新辅助治疗病人，首选较短全覆盖自膨胀金属支架(full covered self-expandable metal stent,FCSEMS)，此类支架通畅时间长且易移除或更换，但只有在组织学确诊之后才能放置。为解除梗阻，首选内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde colangiopancreatography,ERCP)引导下胆道引流，如无法行ERCP，可采用经皮肝穿刺胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)。如果先前诊断不明确，在进行ERCP过程中，可行胆总管刷检以及EUS引导下穿刺活检。

三、维持治疗

新版指南再次强调奥拉帕利在维持治疗中的重要地位。对于远处转移胰腺癌病人，新版指南建议化疗4～6个月后缓解或病情稳定时，可接受维持治疗，删除了先前版本全身状况良好的前提条件。若病人先前接受铂类为基础的化疗方案且已知携带胚系 BRCA1/2突变，新版指南推荐奥拉帕利为首选治疗方案。若病人此前使用FOLFIRINOX方案，则建议使用卡培他滨维持治疗。若先前使用吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇方案，则建议吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇改良给药计划或吉西他滨单药维持治疗。若先前使用FOLFIRINOX方案但存在奥沙利铂相关性进行性神经病变或对奥沙利铂过敏，新版指南推荐5-FU或加上伊立替康维持治疗；若担心伊立替康胃肠道毒性，可采用FOLFOX方案。上述方案除奥拉帕利外均缺乏高质量循证医学证据，需进一步临床实践验证。

POLO研究是首个PARP抑制剂在胰腺癌中取得阳性结果的研究[7]，在胰腺癌靶向治疗中具有里程碑意义。2019年NCCN指南首次推荐奥拉帕利用于胰腺癌的维持治疗，建议携带胚系BRCA1/2突变、全身状况良好且超过16周一线含铂化疗期间无疾病进展的转移性胰腺癌病人使用奥拉帕利进行维持治疗。2021年POLO研究纳入154例携带胚系BRCA突变胰腺癌病人，评估奥拉帕利维持治疗的疗效和安全性[8]。中期研究表明，使用奥拉帕利可显著增加病人中位无进展生存时间(progress free survival,PFS)(7.4个月 vs 3.8个月，P=0.004)，但对病人中位OS无明显改善(19.0个月 vs 19.2个月，P=0.3487)。奥拉帕利维持治疗病人36个月生存率为33.9%，安慰剂治疗病人为17.8%。上述研究提示，携带胚系BRCA突变病人可从奥拉帕利维持治疗中获益，有效巩固病人一线治疗效果，推迟后续治疗时间，但PFS获益最终是否可转化为OS获益仍需进一步观察。

四、放射治疗

新版指南支持在新辅助放化疗前行腹腔镜探查评估，去除了先前对于此类方法的保守描述。新版指南推荐在行新辅助放化疗前，先采用腹部增强CT和/或MRI进行分期判定，但对于一部分播散转移高风险病人，如病灶为交界可切除、CA19-9显著升高、原发肿瘤较大、区域淋巴结增大，行腹腔镜探查可能发现影像学阴性的转移灶。

新版指南指出对于可切除和交界可切除胰腺癌，有数据显示新辅助治疗背景下行放射治疗可能提高阴性切缘率，建议在放疗前可先行新辅助化疗[9]。但联合放疗用于胰腺癌新辅助治疗仍需谨慎。2021年ASCO-GI公布的Alliance A021501研究纳入126例胰腺癌病人，分别给予mFOLFIRINOX新辅助治疗和mFOLFIRINOX+立体定向放疗(stereotactic body radio-therapy,SBRT)或图像引导下大分割放疗(hypofractionated image guided radio-therapy,HIGRT)新辅助治疗。结果显示，单独化疗组和联合放化疗组病人18个月总生存率分别为67.9%和47.3%，中位OS分别为31.0个月和17.1个月[10]。此研究结果说明,联合放疗不能使病人更多获益，与此前研究结果相悖。另有研究显示，术前联合放疗病人术后肝转移发生率较高，提示放疗可能会改变肿瘤生物学行为，诱导血行转移[10]。新辅助治疗是否联合放疗仍需更多研究结果支持。

五、病理分析

新版指南将 Whipple手术标本切缘确认为肠系膜上动脉(superior mesenteric artery,SMA)(腹膜后/勾突)切缘、门静脉切缘、胰颈部(横断)切缘、胆管切缘，此外建议添加其他环周表面检查，包括后(非SMA切缘)表面、肠系膜上静脉(superior mesenteric vein,SMV)沟槽、前表面。后表面由胰头的后部组成，覆盖有疏松结缔组织，不属于SMA切缘，该表面的径面切片比正面切片能更清楚显示切缘是否受肿瘤侵犯。SMV沟槽，也称为血管沟槽表面，在先前版本中称为“门静脉沟槽切缘”，位于SMV上方的胰头后内侧表面上的光滑凹槽。该表面的径面切片也优于正面切片，可提供从切缘到肿瘤的距离。前表面不是真正的切缘，但其阳性结果可能预示局部复发风险，因此新版指南强烈建议将其纳入检查范围，并且建议如果前表面与其他结构黏附，并通过手术解剖或切除，应将前表面视为额外环周切缘，报告此表面与肿瘤最短的距离[11]。

六、姑息和支持治疗

胰腺癌的姑息和支持治疗旨在预防并缓解病人痛苦，确保病人最佳生活质量。有研究指出，合理使用姑息治疗可改善晚期胰腺癌病人生存质量[12]。新版指南对于胆道梗阻、胃出口/十二指肠梗阻、严重的肿瘤性腹痛、抑郁、营养不良、胰腺外分泌功能不全、血栓性疾病、原发肿瘤部位出血等不同情况都做出了说明，强调病人应在有条件时寻求正规姑息医疗评估服务和营养评估服务，推荐制定临终照护计划。胰腺癌相较于其他良性疾病会使病人承受更多心理负担。有研究表明，若病人、家属或医护人员能以积极、系统性的方式应对不良心理状态可减少抑郁症状[13]。NCCN姑息治疗指南专家组鼓励病人、家属和医护人员采用适应性应对方法来建立对疾病预后的认识，提高病人的护理和生活质量[14-15]。

晚期胰腺癌病人恶液质发生率高达80%[16]，主要原因为厌食症或促炎细胞因子及肿瘤衍生因子所致的肌肉蛋白水解，表现为虚弱、低白蛋白血症、消瘦、免疫系统受损、代谢功能障碍和自主神经功能衰竭，进而导致抗癌治疗失败、治疗毒性增加、治疗开始延迟、治疗提前终止、生存期缩短和社会心理困扰[17]。对胰腺癌病人及时开展营养评估，如营养筛查等，积极干预营养状态，可以增加病人治疗耐受性，提高生命质量，改善预后。

本次指南更新主要集中在：(1)增添了局部复发性胰腺导管腺癌再手术切除内容；(2)进一步强调了奥拉帕利在远处转移胰腺癌维持治疗中的地位；(3)肯定了新辅助放化疗前腹腔镜探查作用；(4)确认Whipple手术标本切缘检查内容；(5)重视姑息治疗和营养支持治疗在胰腺癌综合治疗中作用。NCCN指南结合最新循证医学证据不断更新，提高了广大胰腺外科医师的诊疗水平，使胰腺癌治疗更规范有效。