2022年V1版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》更新解读

高明朗 邓宇 姚颐 耿庆

按照病理学分类，肺癌可以分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)，其中NSCLC大约占85%[1]。研究显示，NSCLC最常见的病因是吸食烟草[2]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)联合全球二十余家知名癌症中心，每年根据新的临床证据制订并更新发布《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》，现已成为全球临床医师认可和遵循的临床诊治标准和参考。2021年12月7日，2022年V1版《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》(下文简称新版《指南》)发布[3]。相比2021年V7《指南》有了众多更新，主要集中在临床评估、生物标志物检测、放疗、化疗、靶向和免疫治疗等方面。

一、临床评估

1.病理诊断：不同病理类型的病变(如鳞癌、腺癌等)通常是不同的原发肿瘤，相同病理类型的病变通常是转移，但该结果可能会受到活检样本大小的限制，即相同病理类型的病变也有可能是原发肿瘤。新版《指南》指出，采用大范围基因种类覆盖(即“大panel”)的二代测序技术(NGS)检测可以明确分散肺结节之间的克隆相关性，有助于鉴别单独的原发性肺癌和肺内转移性结节。同时也使肿瘤DNA测序在技术上更容易、更快和价格更便宜[4]。该更新标志着NGS逐步从研究走向临床应用，也将提升诊断的精确性。

2.诊断评估方法：在“活检诊断手段”中，除了超声支气管镜(EBUS)、超声内镜(EUS)导航活检和导航支气管镜之外，新版《指南》添加了机器人支气管镜检。后者是最新的外周肺结节定位技术，与传统支气管镜检查相比，能更精确地探及外周肺组织，并具有更高的稳定性和准确性，机器人支气管镜检或将广泛用于外周肺结节的活检[5]。

新版《指南》在“首选创伤最小且诊断率最高的组织活检”项目里增加了1条：“如条件允许，快速现场评估(rapid on-site evaluation,ROSE)有助于提高诊断”。ROSE是指在细针穿刺或组织活检操作过程中,通过对标本进行实时的细胞形态学分析，可显著减少回收的样本，既省时又降低成本[6]。

3.免疫组化检测：新版《指南》在既往神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule,NCAM)(又称CD56)、嗜铬粒蛋白、突触素的基础上增加了神经内分泌肿瘤的检测指标：：乳腺癌新辅助治疗更新(INSM)-1，用于明确是否存在神经内分泌肿瘤。有研究表明，CD56与INSM-1和(或)突触素的组合是确认肺部高级别神经内分泌肿瘤的最佳选择，同时，INSM-1基因的表达也可用于预测神经内分泌肿瘤[7]。

4.治疗前评估:术前进行切缘和淋巴结评估时，新版《指南》仍建议，若病理分期为Ⅱ期及以上或者具有高危因素，应转到肿瘤内科再次进行评估。对于ⅡB期(T3浸润、N0)和ⅢA期(T4扩散、N0-1，T3、N1，T4、N0-1)者，在疗前评估时，新版《指南》将行脊柱+胸腔入口增强MRI检查的适用范围变更改为毗邻脊柱、锁骨下血管或臂丛神经的肺上沟病变，并将此内容添加在肺上沟瘤(T4扩散、N0-1)病人再次评估手术可能性的辅助检查中。

5.生物标志物检测:新版《指南》将旧版的“分子检测”更新为“生物标志物检测”，并指出晚期或有转移的病人应使用足够的组织进行生物标志物检测(如果合适考虑组织或血浆检测)。在该内容的脚注里，指南专家组强烈建议进行更广泛的分子学(大panel)检测，并且建议病人参加临床试验，以便确定是否存在罕见驱动基因突变，还有助于发现新的生物标志物，因此，大panel检测是改善NSCLC病人治疗的关键。(1)EGFR检测:相比表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突变(19del或L858R)，携带EGFR罕见突变(G719X、S768I、L861Q和L747S)的NSCLC病人总生存期(OS)更短，使用EGFR-TKI的有效率也更低。已有研究证实，奥希替尼对G719X、S768I、L861Q和L747S等罕见突变的病人有效[8]。因此，在新版《指南》增添了EGFR S768I、L861Q和(或)G719X突变，这为含有罕见EGFR突变的NSCLC病人提供了更多治疗选择。同时，新版《指南》还指出，当考虑辅助TKI治疗用于ⅠB～ⅢA期NSCLC时，应行EGFR突变的分子检测，并强调初始活检组织和手术切除组织均可用于基因检测。EGFR突变NSCLC病人多半在接受TKI治疗10～12个月后出现进展，即获得性耐药，T790M突变是最常见的耐药原因，约占60%。新版《指南》建议所有出现进展的病人都进行T790M突变检测。相对基于血浆的液体活检，组织活检的推荐级别更高。此外，原发和继发T790M突变的特点不同。上海市胸科医院的一项研究发现，原发性T790M组中，病人中位无进展生存时间(PFS)为17个月，显著长于继发性T790M组的10个月；然而继发性T790M组的中位OS(50.4个月)却显著长于原发性突变组的29.9个月[9]。(2)ctDNA检测:当所获取组织较少时，实验室应尽最大限度发挥其检测价值。新版《指南》指出，必要时可采取血清循环肿瘤细胞DNA(ctDNA)进行分子检测，该检测虽具有较高的特异性，但敏感性低，假阴性率高达30%[10]，因此推荐进行辅助检测，以提高检测效率。与组织活检相比，ctDNA检测的指导意见尚未出版专门的指南。新版《指南》建议，若初始检测时样本量不能满足现有生物标志物的检测，可以考虑再次活检和(或)提取ctDNA进行检测。

二、治疗

1.放化疗：此指南对放化疗的更新不多。新版《指南》显示，NCCN成员机构中，有三分之一的病人接受新辅助放化疗，另外三分之二接受新辅助化疗。而在旧版《指南》中二者治疗人群占比均为50%，表明了如今越来越多的病人接受了新辅助化疗。新版《指南》同时提到，一项Meta分析证实了加速超分割放疗方案可提高病人生存率，通过RTOG 1106随机研究试验发现，基于PET的个体化加速放疗剂量强化虽然不能改善整体生存率，但可能改善局部控制。

尽管目前尚未证实立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiotherapy,SABR)等同于肺叶切除术，但SABR仍取得了良好的原发肿瘤控制率和总生存率，且优于传统的超分割放疗。研究显示，对经过SABR治疗之后出现局部转移或者局部复发的早期NSCLC(Ⅰ期，经选择的淋巴结阴性的ⅡA期)病人，进行密切的随访和挽救治疗可以显著延长OS[11]。新版《指南》还将SABR治疗的适应证进行了简化，去掉了小肿瘤以及与胸壁距离所对应的SABR放射剂量。

2.靶向治疗：新版《指南》在生物标志物检测结果中，增添了EGFR S7681、L861Q和(或)G719X突变，针对这些病人，明确了一线化疗前发现的突变，首选阿法替尼或奥西替尼，次选推荐厄洛替尼、吉非替尼或达克替尼；一线化疗期间发现的突变，在完成原计划的化疗，包括维持治疗，或中断目前的化疗后，建议给予阿法替尼(首选)、奥西替尼(首选)、厄洛替尼、吉非替尼或达克替尼作为后续治疗。

同时，对于 EGFR 19外显子缺失和 L858R 突变病人，新版《指南》特别强调了如果治疗方案中包含了免疫抑制剂，尤其是当奥西替尼与免疫抑制剂联合使用或在其之后使用时，因为这类药物半衰期很长，临床医生应该时刻关注病人的不良反应。

对于ALK 抑制剂克唑替尼治疗后出现进展的病人，除了单发转移，其他病人无论有无症状，新版《指南》都在阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼的基础上，加入了劳拉替尼作为后续治疗。作为第三代ALK抑制剂，病人在接受了多种其他ALK抑制剂治疗出现耐药之后，劳拉替尼可能依然有效，并对包括G1202R在内的大多数已知ALK耐药突变具有作用。同时新版《指南》还推荐通过更加广泛的血浆或组织的检测来确定ALK耐药机制，同时也推荐临床医生在血浆检测的同时安排活检，使检测结果更加准确。

对于ROS1重排阳性的病人，在使用恩曲替尼、克唑替尼和色瑞替尼治疗后出现进展，新版《指南》更新了更加详细的后续治疗方案。同时在一线治疗前发现BRAF V600 阳性的病人，新版《指南》在特定情况下使用的药物中增添了达拉非尼，并在脚注中建议对于无法耐受达拉非尼+曲美替尼的联合用药的病人，维莫非尼或达拉非尼单药治疗也是一种治疗选择。旧版《指南》在RET重排阳性病人治疗中推荐卡博替尼和凡德他尼，此次更新删去了凡德他尼。

高水平的MET基因扩增作为原始致癌驱动基因已写入《指南》中的备选基因检测用药栏，旧版推荐的药物是克唑替尼和卡马替尼，本次更新增加了特泊替尼。在VISION研究Ⅱ期试验中，队列A纳入了携带METex14的病人，队列B纳入了携带MET扩增(但未携带METex14)的病人，来评估特泊替尼治疗MET扩增的NSCLC病人疗效，结果表明，整体病人的客观缓解率(ORR)达到了42%，中位PFS为 4.2个月[12]。

3.免疫治疗：此次新版《指南》关于免疫治疗的更新不多，在PD-L1表达阳性(≥50%)的病人的治疗中更新了一条脚注，即在基因检测结果还没有出来时，如若需要开展紧急治疗，则可以考虑先予以一个周期的免疫治疗。目前，多种不同的PD-L1检测方法获得批准，引起了全球范围内病理学家和肿瘤学家的关注。新版《指南》指出，用免疫组化(IHC)来进行PD-L1表达的检测已被FDA批准，但无需进行多个IHC测试，因为任何单独的IHC测试都已在内部进行了此类克隆可比性的验证。此外，新版《指南》还更新了PD-1/PD-L1单抗治疗的禁忌证，即既往和现在处于自身免疫性疾病的活跃期和(或)既往使用过免疫抑制或者现在存在驱动基因突变(包括EGFR19外显子缺失或L858R突变、ALK重排)。

4.术后辅助治疗：对于ⅢA期(T1-2、N2，T3、N1)和ⅢB期(T3，N2)术后切缘阴性的病人，在进行术后辅助治疗时，新版《指南》将病人进行了进一步细分，明确指出既往接受过辅助化疗的EGFG19外显子缺失/L858R突变和不能使用含铂化疗的病人可以使用奥西替尼来进行后续治疗。同时新版《指南》还将序贯化疗+放疗(仅用于N2)更改为序贯化疗+放疗，即去掉了限定条件。

5.图像引导下的热消融治疗(IGTA)：新版《指南》增加了对IGTA的推荐。对于IGTA治疗的总体原则、治疗前评估、适应证(ⅠA期、病灶直径<3.0 cm、不能耐受手术的NSCLC)、注意事项等给出了详细的建议。此外，对于出现远处寡转移(T1～3、N1、M1b、ⅣA期)的病人，将IGTA作为寡转移灶除SABR、手术切除外的备选根治手段。同时强调治疗前应充分考量IGTA的可行性和安全性。《指南》特别提醒，IGTA与手术一样，治疗后也可能发生气胸(发生率18.7%～45.7%)，一次处理多个病灶后该并发症尤其常见[13]。

6.初始治疗期间的监测：旧版《指南》的脚注里强调，在病人初始治疗2个周期后应进行反应评估，然后每2～4个周期或有临床指征的时候对已知疾病部位进行增强或不增强CT检查，新版《指南》将此处“已知疾病部位”改为“已知高风险的疾病部位”。

结 语

新版《指南》更新对肿瘤病人意义重大，新型药物使用的后续问题需要关注，如长期使用后是否会引起耐药突变，耐药的机制及应对的策略等。例如在EGFR 20外显子插入突变中，突变位点可在c-螺旋区、c-螺旋后环结构区，具有高度异质性[14]。不同的突变位点对药物的敏感性可能不同，因而这需要对受体蛋白结构的进一步了解，进而有助于药物的研发及个体化治疗。