Crigler-Najjar综合征Ⅱ型2例报道并文献复习*

杨景晖,杨婷婷,李 媛△

(1.云南省第一人民医院儿科，昆明 650032；2.昆明理工大学附属医院，昆明 650032；3.昆明理工大学医学院，昆明 650500)

在我国黄疸患儿中，Crigler-Najjar综合征(Crigler-Najjar syndrome，CNS)属于较难诊断的疾病。由于临床医师对该疾病认识不足，常将其误诊为肝细胞性黄疸、溶血性黄疸、母乳性黄疸而进行反复、广泛检查，这给患儿本身带来不必要的负担，故在临床中对该疾病给予准确、及时的诊断尤为重要，本文总结2例CNS患儿诊治经过，现报道如下。

1 临床资料

病例1，患儿，女，1岁8个月，因“反复皮肤黄染1年7个月余”就诊于本院。患儿自生后1个月起，因反复出现巩膜、皮肤黄染多次就医，诊断不详，予“光疗、清蛋白”等治疗后黄疸可消退。患儿系拉祜族，出生史、喂养史及预防接种史无特殊，生长发育正常。家族中无类似病例，父母否认近亲结婚，否认传染病史及传染病接触史。入院查体：体重12 kg，一般情况好，神志清楚，营养良好，发育正常，智力正常，巩膜及全身皮肤中度黄染，心肺腹查体未见异常，神经系统查体无异常。

入院后辅助检查：红细胞计数、血红蛋白、网织红细胞计数正常，红细胞形态无异常。血清铁蛋白、铜蓝蛋白正常，二便常规、肾功能正常，总胆红素(TBil)173.6 μmol/L，直接胆红素(DBil)7.0 μmol/L，间接胆红素(IBil)166.6 μmol/L，总蛋白、清蛋白、谷氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶正常。弓形体抗体、风疹病毒抗体、单纯疱疹病毒抗体、巨细胞病毒抗体、EB病毒抗体及梅毒螺旋体抗体均阴性，肝炎病毒标志物阴性，自身免疫性肝病抗体阴性，Coomb′s实验阴性，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性正常，血红蛋白电泳正常，尿有机酸分析正常，血串联质谱和尿气相色谱检查正常，腹部彩超无异常。

治疗情况及复查结果：苯巴比妥(每日4 mg/kg，7 d)治疗后，复查TBil 113.9 μmol/L，DBil 8.4 μmol/L，IBil 105.5 μmol/L。

病例2，患儿，男，2岁8个月，因“反复皮肤黄染2年8个月余”就诊于本院。患儿自生后6 d起出现皮肤黄染，反复因上呼吸道感染后皮肤黄染加重就诊，诊断不明。患儿系汉族，出生史、喂养史及预防接种史无特殊，生长发育正常。家族中无类似病例，父母否认近亲结婚，否认传染病史及传染病接触史。入院查体：体重17 kg，神志清楚，营养良好，发育正常，智力正常，巩膜、全身皮肤中度黄染，心肺腹查体未见异常，神经系统查体无异常。

入院后辅助检查：红细胞计数、血红蛋白、网织红细胞计数正常，二便常规、肾功能正常，TBil 134.1 μmol/L，DBil 11.3 μmol/L，IBil 122.8 μmol/L，总蛋白、清蛋白、谷氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶正常，肝炎病毒标志物阴性，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶正常，Coomb’s实验阴性，尿有机酸分析、血串联质谱及尿气相色谱检测正常，上腹部超声无异常。患儿父母肝功能检查肝功能正常。

治疗情况及复查结果：苯巴比妥(每日5 mg/kg，连用10 d)治疗后，TBil 61.3 μmol/L，DBil 15.7 μmol/L，IBil 45.6 μmol/L。

经医院伦理委员会批准，患儿家长签署知情同意书后，采集第1例患儿及其母亲、第2例患儿及其父母外周血各3 mL，送昆明金域医学检验所，应用过柱法提取DNA，参照文献[1]针对UGT1A1基因进行DNA测序。基因检测结果：第1例患儿存在UGT1A1基因c.1456T>G，p.(Tyr486Asp)纯合突变，母亲为c.1456T>G杂合突变。第2例患儿存在UGT1A1基因复合杂合突变：c.1268T>G，p.(Leu423*)及c.1456T>G，p.(Tyr486Asp)，其中c.1456T>G突变基因来自母亲，c.1268T>G突变基因来自父亲。

2 讨 论

2例幼儿为慢性病程，生后反复出现皮肤、巩膜黄染，口服苯巴比妥治疗后黄疸可消退。查体无其他阳性体征。实验室检查肝功能的IBil升高，谷氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、清蛋白、总蛋白正常，嗜肝病毒标志物及肝脏影像学检查无异常，无红细胞破坏增多及代偿性增生的证据，Coomb’s实验阴性，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性、血红蛋白电泳正常，尿有机酸分析、血串联质谱和尿气相色谱检查正常。

IBil增高为主的黄疸需考虑溶血性黄疸、肝炎后高胆红素血症和先天性高IBil血症。本次报道的两例患儿分别于生后6 d、1个月起病，无肝炎病史及家族史，实验室检查均不支持溶血性黄疸、肝炎后高胆红素血症，需高度考虑先天性高IBil血症。先天性高IBil血症主要有Gilbert综合征(Gilbert syndrome，GS)、CNS。二者有共同的分子遗传学基础，其发生机制是UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低或缺乏[2]，临床上都表现为慢性、反复发作性黄疸，实验室检查均为高IBil血症。仅依靠临床症状及实验室检查难以鉴别，需通过UGT1A1基因突变的不同类型鉴别GS与CNS。

CNS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，发病率不及百万分之一[3]。CNS分为两种类型：CNSⅠ型UGT1A1活性完全丧失，胆红素水平通常为20～50 mg/dL[4]。新生儿期间IBil水平每天增加3～6 mg/dL，并在5～14 d达到神经学危险水平,如果未在14 d内进行高质量的光疗，血液胆红素水平升高会导致不可逆的神经系统损害[5]，特别是在持续的胆红素水平超过20 mg/dL或胆红素与清蛋白之比>0.7的情况[6]。CNSⅡ型UGT1A1活性部分丧失，UGT1A1活性低于正常20%，胆红素水平通常低于20 mg/dL[4,7]，一般没有胆红素导致的神经系统损害，若未及时确诊或积极治疗，在饥饿、感染、疲劳等诱因情况下，仍有发生神经系统损伤的风险。临床上将CNSⅠ型与CNSⅡ型区分的一种方法是通过苯巴比妥实验。苯巴比妥治疗后，CNSⅡ型患儿的血清未结合胆红素水平可降低30%[8]，而CNSⅠ型通常没有任何反应。GS患儿的UGT1A1活性达到健康对照组的10%～35%，胆红素水平维持在6 mg/dL以下[6]。CNSⅡ型与CNSⅠ型和GS的区别很重要，因为这些患儿之间的治疗和预后不同。本次报道的两例患儿未治疗时胆红素值>6 mg/dL，苯巴比妥治疗后胆红素水平明显降低，故高度考虑CNSⅡ型。

迄今UGT1A1基因突变有163例报道[9]。在中国，p.G71R 及p.Y486D是最常见的UGT1A1基因突变类型[10]。既往有报道显示CNSⅡ型以复合杂合突变多见，主要基因型为G71R和Y486D突变，以亚洲地区报道最多。也有研究显示CNSⅡ型最常见的基因突变类型为Y486D纯合突变。病例1患儿基因型为c.1456T>G (Y486D)纯合突变，与已报道的亚洲人群UGT1A1基因突变热点区域基本相符，病例2患儿基因型为c.1268T>G及c.1456T>G双重杂合突变，其母亲为c.1456T>G杂合突变，父亲为c.1268T>G(无义突变)杂合突变，父母肝功能检查均无高胆红素血症，提示单独c.1268T>G杂合突变或c.1456T>G杂合突变对UGT酶活性的影响并不大。CNSⅠ型通常是无义突变[9,11]，即基因突变导致过早引入终止密码子或单个关键氨基酸改变，这些突变可能是缺失、插入或点突变，所有这些突变都导致酶活性完全丧失。CNSⅡ型几乎是由点突变引起，导致酶活性降低[4]。在基因突变导致单个氨基酸改变的情况下，不能仅从突变类型中预测临床表型。BARIS等[11]报道的1例患儿具有与Ⅰ型CNS相关的遗传突变类别即无义突变，但临床表型与Ⅱ型CNS一致。病例2患儿虽有无义突变，但临床表型更接近CNSⅡ型。根据基因检测结果、对苯巴比妥治疗的反应及实验室检查胆红素水平，两例患儿均符合CNSⅡ型诊断。此外，ABUDAHAB等[12]报道显示，UGT1A1基因突变在不同民族中可能有不同的突变类型分布。奎莉越等[13]研究结果显示云南省UGT1A1 基因具有种族异质性：c.211G>A、c.1456T>G、c.1061C>T复合杂合突变致病主要集中在汉族人群中；c.1456T>G 纯合突变集中体现在少数民族中，本次报道的两例患儿基因检测结果与此特点相符。

CNS治疗方法主要有两类：控制胆红素水平及其神经毒性作用(光疗、血浆置换、药物治疗)和恢复肝细胞UGT1A1活性(细胞治疗和基因治疗)。光疗(8～12 h/d)是CNS患儿的标准治疗方法，对10岁以下的婴儿和儿童有效[5]，也有报道称因为皮肤厚度的原因，对超过4岁的患儿使用光疗不会有太大的疗效[7]。常规的药物治疗包括酶诱导剂(苯巴比妥)、胆红素结合剂(磷酸钙、奥利司他)、利胆药(熊去氧胆酸)、血红素加氧酶抑制剂(锡原卟啉、锌原卟啉)。在高胆红素血症的危急情况下，可以采用血浆置换来降低胆红素水平，以预防胆红素脑病。目前正在研究CNS的潜在治疗方法，包括肝移植[14]和基因治疗[15]。这些方法在临床前模型[3,16]中显示出一些希望，但到目前为止，肝移植仍然是CNSⅠ型的唯一治疗方法[17]。

以前认为CNS患儿肝实质是正常的，在儿童期肝硬化的鉴别诊断中通常不包括CNS。但最近有一些报道描述了CNSⅠ型和Ⅱ型患儿的肝脏明显纤维化[10，18-19]。BARIS等[11]首次报道1例确诊为CNSⅡ型的患儿，由于胆汁性肝硬化，需要进行肝移植。该患儿的肝脏病理学显示，肝胆结节为再生性肝结节，胆管扩张，胆汁淤积。说明即使在CNSⅡ型患儿中，临床上仍存在不易发现的器官损害，CNSⅡ型患儿可发展为需要肝移植的严重肝纤维化或肝硬化。在肝纤维化发生之前识别出此类患儿很重要。本次确诊的2例患儿均建议定期门诊随访，观察疾病发展情况。

CNSⅡ型罕见，对医生诊断具有挑战性，但经过仔细的病史采集和合理的治疗，可以将其诊断出来。尽管诊断通常基于临床，但对苯巴比妥的反应、肝组织UGT1A1活性的测定及基因检测可以用来确诊。苯巴比妥治疗、光疗、饮食和生活方式的改变(如避免重度压力、疲劳、酗酒、感染等诱因)可减慢其发展为并发症的风险。同时，应避免使用从血浆蛋白结合位点置换IBil的药物，例如磺酰胺、水杨酸酯和青霉素等[8]。

综上所述，对于临床表现为自幼发生的，间歇性、波动性、无溶血及肝炎症状的高IBil血症的黄疸患儿，无论有无家族史，要尽早完善基因检测明确诊断，指导其养成良好的生活习惯及定期随访。