TAM对TgAb阳性分化型甲状腺癌远处转移的预测价值

刘俊朋，高艳山

(天津医科大学宝坻临床学院放射科，天津 301800)

近年来甲状腺癌发病率逐渐上升，远处转移是分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)患者最常见的死亡原因[1]，而甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)对于DTC患者是否发生远处转移具有重要的诊断价值。但当甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)阳性的时候，Tg则会出现假阴性的结果[2]。因此，迫切需要新的肿瘤标志物来判断TgAb阳性的DTC患者是否发生远处转移。

肿瘤相关物质(tumor associated material，TAM)是一种广谱肿瘤标记物，也被称为肿瘤特异性生长因子(tumor-specific growth factor，TSGF)。TAM试剂盒中有一种特殊的聚合物试剂，在水浴条件下可以与唾液酸和羟脯氨酸结合，形成一种呈黄色的共轭物，其对光波的最高吸收峰约为450 nm，通过测量特定波长状态下的吸光度来计算唾液酸和羟脯氨酸数值。TAM的优点在于可以去除沉淀中的大分子蛋白复合物，使结果更加准确。在许多恶性肿瘤中TAM都具有较好的诊断价值[3]。本研究通过受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析TAM对于TgAb阳性的DTC患者远处转移的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018-2020年于本院进行甲状腺切除术和接受首次131I治疗的377例TgAb阳性的DTC患者的临床数据。纳入标准：(1)病理证实为DTC；(2)TgAb>40 IU/mL。排除标准：(1)有其他肿瘤病史；(2)患有自身免疫性疾病；(3)有结核病史；(4)术后病理提示桥本甲状腺炎。所有患者进行了血清TAM、Tg、TgAb和甲状腺功能的测定，并签署知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 方法

1.2.1患者管理

377例患者于本院行甲状腺全切手术，病理证实均为DTC。患者于术后8～9周至本院放射科行131I治疗。于131I治疗前1 d测定患者的TAM、Tg、TgAb和甲状腺功能数值。在131I治疗后5 d进行131I全身扫描。患者随访期间影像学评估常规检查为1～3个月复查1次超声，6～12个月复查1次CT。若超声或CT检查无法确诊病灶是否为甲状腺癌的远处转移，则进行病理检查来确诊。

1.2.2指标测定

使用BXTM试剂盒(博兴生物科技股份有限公司血清TAM检测试剂盒，青岛，中国)对所有患者进行TAM检测。TAM正常范围为：0～95 U/mL。在全自动IMMULITE 2000分析仪(美国洛杉矶西门子医疗诊断公司)上，采用化学发光免疫反应原理对Tg、TgAb及甲状腺功能进行测定。当至少满足下列1项则视为发生远处转移：(1)放射性碘(radioactive iodine,RAI)全身扫描和单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)/CT证实为转移病灶；(2)超声或计算机断层扫描证实为转移病灶；(3)病理证实为转移病灶。颈部摄碘浓聚灶若考虑为淋巴结转移灶则不纳入本研究[4]。根据有无远处转移将患者分为无远处转移组和远处转移组，其中无远处转移组321例，远处转移组56例。

1.3 统计学处理

采用SPSS23.0软件进行数据分析，计量资料以M(Q1，Q3)表示，比较采用Mann-WhitneyU检验，采用ROC曲线分析预测效能，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 DTC患者的基线特征

本研究377例TgAb阳性的DTC患者中男106例，女271例，年龄13～79岁，中位年龄43岁，全部行全甲状腺切除术。术后病理结果显示：乳头状癌345例，滤泡癌32例。根据美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册第8版进行分期，Ⅰ期254例，Ⅱ期103例，Ⅲ期7例，Ⅳa期0例，Ⅳb期13例。

2.2 两组131I治疗前血清学指标的比较

远处转移组TAM水平明显高于无远处转移组(P<0.05)，两组其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组131I治疗前血清学指标的比较[M(Q1，Q3)]

2.3 血清TAM预测TgAb阳性DTC患者发生远处转移的价值

ROC曲线显示血清TAM对TgAb阳性DTC患者是否发生远处转移具有良好的预测价值。当截断值为94.27 U/mL时，诊断灵敏度为71.43%，特异度为81.93%，阳性预测值为40.82%，阴性预测值为94.27%，诊断准确率为80.37%，曲线下面积为0.832(P<0.05)，见图1。

图1 血清TAM预测TgAb阳性DTC患者是否发生远处转移的ROC曲线

3 讨 论

在临床上，当DTC患者TgAb呈阳性时，Tg与TgAb相互结合导致Tg不能完全与其测定抗体结合进而出现假阴性结果[4]。此外，有研究表明Tg也会受到TSH水平、残留甲状腺等多种因素影响[5-6]，所以当Tg无法准确评估DTC患者有无远处转移时，需要新的肿瘤标志物来辅助诊断。

TAM作为一种广谱肿瘤标志物，已经应用于卵巢癌、乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的临床诊断和预后评价中，具有良好的应用价值[7-10]。肿瘤由于细胞外基质的结构改变而变得具有侵袭性。这种细胞外基质的结构称为肿瘤的表型，一个特征性的表型是糖基化模式的改变，如N链糖基分支数量的增加，额外的末端唾液酸和最终的整体唾液酸化的增加。甲状腺癌的转移灶糖蛋白呈过度表达，并伴随着唾液酸化和岩藻糖基化的改变[11]。唾液酸反映了甲状腺癌转移灶异常增高的唾液酸化水平。对于骨转移患者，骨转移病灶会破坏骨组织的胶原蛋白和弹性蛋白，导致血清羟脯氨酸升高[12]。通过对唾液酸和羟脯氨酸的联合测定来反映TAM水平。岳阳平[13]首次将TAM应用于甲状腺癌的评估中，发现甲状腺癌患者的TAM高于良性结节患者和健康对照人群。本研究结果也显示TAM预测DTC患者远处转移具有重要的价值，诊断准确率可达80.37%。

本研究显示当截断值为94.27 U/mL时，TAM预测TgAb阳性的DTC患者远处转移的灵敏度为71.43%，特异度为81.93%，出现假阴性的原因笔者认为与转移病灶的大小有关[14]。本研究中部分肺转移患者肺部呈弥漫性的摄碘转移灶，但CT上未能发现这些病灶，TAM预测这类患者远处转移时没有较好的灵敏度。此外，早期骨转移患者由于骨质未被破坏，TAM不会呈现较高水平，这也是出现假阴性的一个原因。出现假阳性的原因笔者认为可能是部分患者有结核病史或桥本甲状腺炎。蒋正明[15]通过对1 000个病例的TAM检查结果分析，发现结核和桥本甲状腺炎的患者具有较高的假阳性。在本研究中，部分患者可能不知道自身有结核病史，且术后病理标本的选择和病理切片大小的局限导致部分桥本甲状腺炎患者未被诊断出来，这些情况可能导致了假阳性的发生。

本研究尚存在一些不足：(1)未讨论白细胞和其他一些炎性因子的影响，潜在的炎症可能会影响部分患者的TAM水平；(2)未探讨TAM对DTC患者预后价值的评估，这需要大规模的前瞻性研究来评估TAM的价值；(3)样本量较小，本课题组将在以后的研究中纳入更多的数据。

综上所述，血清TAM对预测DTC患者远处转移具有重要的临床价值，当TgAb阳性时，TAM可以作为DTC患者有无远处转移的重要参考依据。