食管癌新辅助治疗的研究

王 智，解 飞，杨林琪，付茂勇

（川北医学院临床医学系，四川 南充 637000）

食管癌（esophageal cancer）是世界第9 大常见恶性肿瘤和第6 大癌症相关死亡原因，单纯手术治疗5 年生存率不足30%[1，2]。大部分食管癌患者就诊时已经处于局部晚期，单纯手术治疗效果差，甚至无法根治性切除。新辅助治疗目的是缩小肿瘤病灶，杀灭微转移灶，降低病理分期，提高手术切除率，延长患者生存时间。近年来多学科联合的新辅助治疗模式在食管癌中得到推广应用，其中新辅助放化疗已经被NCCN 指南推荐为局部进展期食管癌的一线治疗选择[3]。本文就食管癌新辅助治疗的模式和最新进展进行简要阐述，以期为临床食管癌治疗提供参考。

1 新辅助放疗

放疗通过放射线损伤癌细胞DNA，从而导致癌细胞死亡。对于局部进展期食管癌患者，新辅助放疗（neadjuvant radiotherapy，nRT）可以缩小肿瘤病灶，提高手术切除率，降低复发及转移风险，甚至缓解症状，局部控制率高，但在提高远期生存率方面，目前研究结果仍具争议。食管癌协作组的一项研究[4]共纳入了1147 例患者，其中食管鳞癌患者占86.00%，放疗总剂量为20～40 Gy，疗程1～4 周，手术间隔时间8 d～4 周，中位随访时间9 年，nRT 组2 年内绝对生存收益为3.00%，5 年内绝对生存收益为4.00%，因此认为nRT 不能显著提高患者总生存率（overall suivial，OS）。该结果可能与单个研究样本量小、手术间隔时间短有关。另一项纳入了1436 例患者的研究[5]结果显示，nRT 相较于单纯手术而言，并不能提高患者OS。而Song Y 等[6]从SEER 数据库中选择了918 例T2/3N0M0期的食管腺癌患者，其中nRT 组492 例，单纯手术组338 例，结果显示nRT在T3N0M0期食管腺癌患者中有生存获益（HR=0.615；95%CI：0.475～0.797）。现阶段尚无高级别的研究证实nRT 对潜在可切除食管癌患者有益，并且有研究指出[7]，nRT 可能会导致术后并发症的增加。因此，目前不推荐其单独应用于食管癌新辅助治疗。

2 新辅助化疗

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，nCT）能否明显提高食管癌患者术后生存率，各项研究结果仍有差异。目前国内外常用的nCT 方案是铂类联合氟尿嘧啶或紫杉醇[8]。部分研究者认为术前患者更能耐受化疗反应，实现肿瘤降期，提高R0 切除率，杀灭微转移灶，延长生存期。Ando N 等[9]研究结果显示，顺铂加氟尿嘧啶的术后化疗方案能延长食管癌患者的无病生存期。该团队进一步研究[10]纳入了330 例Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌患者，结果显示nCT 组5 年OS 率为55.00%，术后化疗组为43.00%（P=0.04）；基于该研究，推荐顺铂联合氟尿嘧啶nCT 方案作为Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌的标准治疗方案。Allum WH 等[11]的研究共纳入802 例食管癌患者，鳞癌和腺癌患者分别占31.00%和66.00%，随机分为nCT 组与单纯手术组，初步结果显示，nCT 组的R0 切除率（60.00%vs50.00%），无进展生存期（progression free survival，PFS）与OS 较单纯手术组具有优势；经过6年的随访分析，nCT 组与单纯手术组5 年OS 率分别 为23.00%与17.10%（HR=0.84；95%CI：0.72～0.98，P=0.003），亚组分析显示食管鳞癌患者5 年OS 率（25.50%vs17.00%），而腺癌患者5 年OS 率（22.60%vs17.60%），证实nCT 可以提高可手术食管癌患者的生存时间，在不同组织学类型食管癌中，nCT 疗效具有一致性。Ychou M 等[12]研究结果显示，nCT 可以提高食管腺癌患者的根治性切除率、PFS和OS。然而Kelsen DP 等[13]研究结果显示，nCT 不能提高局部晚期食管癌患者术后OS，但nCT 组中肿瘤应答的患者OS 有所提高，该研究还发现只有达到R0 切除才能带来显著生存获益，而R1、R2 和未切除患者中位OS 无明显差异。或许从中筛选出对nCT 应答的患者进行分析，可以进一步证实nCT的有效性。

目前多数大型研究来自欧洲地区，食管癌病理类型以腺癌为主，而我国以鳞癌为主。Boonstra JJ等[14]研究纳入了169 例食管鳞癌患者，nCT 组术前行顺铂加依托泊苷联合化疗2～4 周期后手术，随访过程中共148 例患者死亡，nCT 组2 年OS 率（42.00%vs30.00%），5 年OS 率（26.00%vs17.00%），nCT 组总体生存收益显著（HR=0.71；95%CI：0.51～0.98，P=0.03）。而Chan K 等[15]的一项以食管鳞癌为主的nCT 对比单纯手术治疗研究结果显示，nCT 与单纯手术相比，OS 无明显差异。从目前研究结果上来看，似乎是食管腺癌患者从nCT 中更能获益，而食管鳞癌患者研究结果差异较大。我国缺乏这方面的大型随机对照研究，目前较多都是单中心、小样本、短期疗效研究。陈德河等[16]将78 例局部晚期食管鳞癌患者随机分为nCT 组和单纯手术组，nCT 组术前行紫杉醇加铂类联化疗2 疗程，结果显示nCT 可以提高根治性切除率（72.50% vs.42.10%，P＜0.05）。郑晓东等[17]研究纳入了328 例局部进展期食管鳞癌患者，术后病理完全缓解（pathological complete response，pCR）11 例，疾病控制率（disease control rate，DCR）为94.30%，Ⅲ/Ⅳ级毒副反应是骨髓抑制、消化道不良反应，发生率分别为5.10%和17.10%，nCT 组3 年OS 率为54.40%，对比单纯手术组的41.80%，差异有统计学意义（P＜0.05），而术后并发症比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。何纯等[18]研究结果认为nCT 可以显著提高食管癌患者近期疗效，降低1 年复发率。目前nCT 对食管癌疗效仍具争议，特别是食管鳞癌，而且各研究化疗方案、剂量、使用时间等均不统一，可能会造成研究结果的偏差。

3 新辅助放化疗

在nCT 基础上联合放疗，有望增加肿瘤局部控制率，从而提高疗效。van Hagen P 等[19]的研究奠定了新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）在局部进展期食管癌中的治疗地位，研究共纳入366 例食管癌患者，其中腺癌和鳞癌患者分别占75.00%和23.00%。nCRT 组术前接受卡铂加紫杉醇联合放疗（41.4 Gy），对照组为单纯手术治疗，接受nCRT 后手术的患者共161 例，47 例达到pCR（29.00%），亚组分析，腺癌和鳞癌pCR 率分别为23.00%和49.00%（P＜0.05），似乎鳞癌患者反应更好。R0 切除率（nCRT 组92.00%vs对照组69.00%，P＜0.001），nCRT 组术后淋巴结阳性率为31.00%，明显低于对照组。中位OS 为49.4 个月，而对照组为24 个月（HR=0.657；95%CI:0.495～0.871，P=0.003)。而术后并发症方面，与单纯手术组相比，nCRT 并未导致较高术后并发症发生率及早期死亡率，只有少数高级别的毒副反应，差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究证实了nCRT 能显著提高食管癌术后中位OS。Tepper J 等[20]研究因单纯手术收益不高导致试验结束，只有56 例患者参与试验，结果与van Hagen P 等[19]一致，均认为nCRT的患者具有长期生存优势。上述研究主要纳入的是局部晚期食管癌患者，而Mariette C 等[21]研究纳入了195 例分期在Ⅰ/Ⅱ期的食管癌患者，中位随访时间为5.7 年，结果显示nCRT 不能提高早期食管癌患者OS，并且会增加术后30 d 死亡率。早期食管癌患者预后较好，新辅助治疗效果能否转化为生存获益，还有待进一步研究。

van Hagen P 等[19]的研究中75.00%为腺癌患者，但食管鳞癌患者的pCR 率为49.00%，明显高于腺癌。既往有研究显示[22]，nCRT 并不能显著提高腺癌患者生存率，这是否意味着食管鳞癌患者在nCRT中更能获益，还有待进一步研究。Yang H 等[23]研究共纳入451 例T1～4N1M0/T4N0M0期的食管鳞癌患者，nCRT 组行顺铂加长春瑞滨联合放疗（40 Gy）后手术，对照组行单纯手术治疗，结果显示nCRT 组R0切除率（98.40%vs91.20%，P=0.002），pCR 率为43.20%，与van Hagen P 等[19]的食管鳞癌pCR 率接近，R0 切除患者PFS 为100.10 个月，单纯手术组为41.70 个月（P＜0.001），nCRT 组 患者3 年OS 率（69.10%vs58.90%，P＜0.05），而nCRT 仅增加了术后心率失常发生率。目前大部分研究结果均证实nCRT 能够为食管癌患者带来生存获益，该方案已经成为美国等多数西方国家的标准治疗方案。

4 新辅助放化疗和新辅助化疗的疗效及安全性

新辅助治疗联合食管癌切除手术是局部晚期食管癌的标准治疗方法，但是nCRT 和nCT 在食管癌中的作用仍具争议。既往研究证实R0 切除率和pCR 率与患者长期生存有关。郭旭峰等[24]回顾性分析了56 例两种新辅助治疗后联合手术治疗局部进展期食管鳞癌患者临床资料，结果显示nCRT 患者术后pCR 率明显高于nCT 患者（21.40%vs10.70%，P＜0.05）。Klevebro F 等[25]研究纳入了181 例食管癌和食管胃结合部癌患者（腺癌为主），结果表明nCRT 有更高的pCR 率（28.00%vs9.00%）和R0 切除率（87.00%vs74.00%），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组在3 年OS 和并发症方面差异无统计学意义（P＞0.05），但是nCRT 组并发症程度更严重。另有研究显示，食管腺癌nCRT 后存活率较低，R0 切除率和pCR 率在食管腺癌中没有转化为有效的生存获益[26]。

Pasquali S 等[27]研究显示，新辅助治疗组比单纯手术组更具有生存优势，其中nCRT 是唯一能显著提升生存率的治疗方法，而nCT 仅显示为边缘生存优势，亚组分析显示，nCRT 对鳞癌患者有较高的生存获益，但作者又指出放疗的参与没有带来生存获益。Jing SW 等[28]研究结果显示，nCRT 组R0 切除率和pCR 率均高于nCT 组，但两种新辅助方式3～5 年OS 无显著差异。因此，针对nCRT 和nCT 两种治疗方案孰优孰劣，现阶段仍存在争议，主要体现在OS和术后并发症等方面，而对nCRT 更能提升食管癌患者R0 切除率和pCR 率争议较小。Xin Z 等[29]研究分析了nCRT 组和nCT 组R0 切除率（89.1%vs76.9%，P＜0.001），pCR 率（23.63%vs3.57%，P＜0.001），5 年OS 率（35.56%vs24.56%，P=0.03），也证实了nCRT更能提高食管癌患者pCR 率和R0 切除率，两组术后死亡率无明显差异，但是nCRT 术后肺部并发症、吻合口瘘、心血管并发症发生率较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。Pucher PH 等[30]研究利用倾向评分加权分析法分析了284 例两种新辅助治疗患者的数据，结果显示nCRT 组R0 切除率和pCR 率明显高于nCT 组，且两组术后并发症发生率相似（nCRT 组63.3%vsnCT 组64.9%，P=0.807），但两组在PFS 和OS 方面，结果无明显差异，更高R0 切除率和pCR率并没有转化为有效的生存获益。总体看来，两种新辅助治疗模式在术后并发症及生存率方面仍具争议。理论上，放疗的加入势必增加相关毒副反应，虽然部分研究结果显示不会增加并发症发生率，但相对于nCT 可能需花费更多精力解决nCRT 引起的一系列问题。

5 新辅助治疗联合靶向治疗

靶向治疗主要针对肿瘤细胞特定靶点，如HER-2，EGFR 和VEGFR，特异性地促进肿瘤细胞凋亡，毒副作用较小。目前发表的新辅助治疗联合靶向的研究较少。Ruhstaller T 等[31]报道了一项局部晚期食管癌患者接受nCRT 加或不加西妥昔单抗治疗的Ⅲ期临床研究结果，该研究共纳入300 例患者，其中腺癌患者占63.00%，结果显示联合西妥昔单抗治疗组中位PFS（2.9 年vs2.0 年，P=0.13），西妥昔单抗组中位OS（5.1 年vs3.0 年，P=0.055），虽然西妥昔单抗的加入没有带来明显的生存优势，但西妥单抗治疗组R0 切除后的患者局部复发的时间显著长于对照组（P=0.017)，且并发症和死亡率与对照组相似。Lockhart AC 等[32]研究纳入了70 例食管腺癌患者，新辅助方案为nCRT 联合帕尼单抗，结果显示中位OS 为19 个月，3 年OS 为38.60%，与既往结果相比，OS 无明显改善，并且有48.50%的患者发生4 级毒副反应，不推荐在nCRT 基础上加用EGFR 靶向治疗。目前多数研究尚处于起步阶段。靶向治疗在食管癌新辅助治疗中的效果如何，还需要进行大量前瞻性研究。

6 新辅助治疗联合免疫治疗

免疫治疗近年来发展迅速，在多种癌症治疗中，均取得了不错的治疗效果。目前研究最多的是PD-1/PD-L1 免疫信号通路。PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断该信号通路，增强T 细胞的抗肿瘤活性，从而杀伤肿瘤细胞。目前免疫治疗在不可手术的晚期食管癌中取得了不错的效益。有研究显示[33]，放疗可能会增加免疫治疗效果，因此免疫治疗与放疗联合值得深入研究。一项关于食管鳞癌nCRT 联合帕博利珠单抗的Ⅱ期单臂实验显示[34]，纳入28 例食管鳞癌患者中26 例完成治疗后行手术治疗，其pCR 率为46.10%，最常见的不良反应是中性粒细胞减少和肝酶升高。同期，另一项nCRT 联合纳武单抗治疗Ⅱ/Ⅲ期食管癌或食管胃结合部癌研究共纳入16 例患者[35]，其中15 例患者完成食管癌切除术，结果有5 例患者达到pCR，3 级毒副反应2 例。此外，Ende T 等也进行了类似的研究[36]，上述研究均提示免疫治疗的使pCR 率升高，但目前的研究结果大多为单中心、小样本、单臂研究，缺乏高质量前瞻性随机对照研究，免疫治疗在新辅助治疗中的效果值得期待。

7 总结

多学科联合的新辅助治疗模式可能会改善局部进展期食管癌患者的预后，但更多的问题随之而来。新兴的靶向治疗、免疫治疗不断冲击着传统治疗模式，未来食管癌治疗可能呈现一个综合治疗模式，但有必要针对食管癌患者制订个体化治疗方案，以提高治疗效果，改善预后，仍有必要开展更多大样本的前瞻性随机对照研究。