进展期胃癌免疫治疗的研究进展△

朱军，黄美金，陈宏

联勤保障部队第九二〇医院肿瘤科，昆明 650000

据统计，2020年中国胃癌新发病例和死亡病例分别占全球的44%和49%，约80%的胃癌患者发病时即处于进展期甚至晚期，胃癌是目前中国发病例数第二、病死例数第三的恶性肿瘤[1]。过去，化疗及手术是进展期胃/胃食管交界处腺癌的主要治疗手段。随着免疫治疗在晚期胃癌中循证证据的不断积累，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）、中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等国内外权威指南已将免疫治疗作为晚期胃癌三线治疗的推荐治疗手段[2-3]。然而三线免疫治疗的有效率不高，患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）较短，临床治疗需求仍未被满足。随后，免疫治疗联合其他治疗方法的协同作用机制不断呈现，免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向治疗等临床试验逐步开展，用于进展期胃癌一线治疗甚至围手术期治疗，免疫治疗为进展期胃癌的治疗带来新的曙光。本文对进展期胃癌免疫治疗的研究进展进行综述。

1 免疫检查点抑制剂

纳武利尤单抗（Nivolumab）于2014年7月在日本获批上市，是全球第一个获批上市的程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂[4]。自2006年首次进行PD-1靶向单克隆抗体纳武利尤单抗的临床试验以来，经过十余年发展，免疫治疗在各种类型肿瘤治疗中的应用越来越广泛。目前已有13种PD-1/PD-L1/细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）单克隆抗体获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，目前在超过17种恶性肿瘤30余种适应证中获得批准应用。免疫治疗药物主要是阻断CTLA4、PD-1或其配体PD-L1的单克隆抗体，即免疫检查点抑制剂[5-6]。目前主要的免疫检查点抑制剂如下：①PD-1抑制剂，包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗（Toripalimab）、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）、信迪利单抗（Sintilimab）、替雷利珠单抗（Tislelizumab）等；②PD-L1抑制剂，包括度伐利尤单抗（Durvalumab）、阿维单抗（Avelumab）、阿替利珠单抗（Atezolizumab）、舒格利单抗（Sugemalimab）等；③CTLA4抑制剂，包括伊匹单抗（Ipilimumab）、替西木单抗（Tremelimumab）等；④PD-1/CTLA4双抗，包括卡度尼利单抗（Kadonilimab）等。

2 免疫治疗在进展期胃癌新辅助治疗中的应用

全球多项围手术期的临床研究已经证实，新辅助化疗不仅可提高进展期胃/胃食管交界处腺癌的手术切除率，同时还可提高术后病理缓解率，延长患者生存期。目前各国指南推荐的标准新辅助治疗方案包括传统化疗三药和两药联合方案，虽然取得一定疗效，但对于年老、体质差的患者，化疗药物的耐受性仍然较差。如何在保证安全的基础上，进一步提高新辅助治疗的疗效，这是目前临床治疗中面临的主要困惑。新辅助治疗主要是针对可以接受手术的患者，这类患者若在术前先行化疗联合PD-1抗体治疗后再行手术，能否提高远期疗效，这方面也有很多的探索和研究。

2.1 卡瑞利珠单抗

Neo-PLANET研究[7]分析了卡瑞利珠单抗联合放化疗在晚期近端胃腺癌新辅助治疗中的安全性和有效性，符合条件的36例近端胃腺癌（cT3～4aN+M0期）患者依次接受了1个周期的卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）方案、放化疗（45 Gy/25 f，同步予以卡培他滨 850 mg/m2，口服，每天2次），再予1个周期XELOX方案化疗，整个新辅助治疗过程中同步予以5个周期的卡瑞利珠单抗治疗（200 mg，静脉注射，每3周1次）。目前公开的中期分析结果显示，经新辅助治疗后R0切除率为91.7%，12例（33.3%）患者达到病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR），主要病理学缓解（major pathologic response，MPR）率为41.7%，3～4级治疗相关不良反应（treatment related adverse reaction，TRAE）包括中性粒细胞减少症（23%）、白细胞减少症（17%）和恶心（3%），仅1例（3%）患者发生3级TRAE。

2.2 信迪利单抗

信迪利单抗是一种PD-1抑制剂，其可用于非鳞状、鳞状非小细胞肺癌和不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，同时也被正式纳入国家医保目录[8]。目前信迪利单抗联合XELOX方案或联合多西他赛+氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（FLOT）方案化疗的两项研究已取得了初期数据，初步结果显示pCR率约为20%，但其研究结果有待在长期随访及随机对照研究中加以验证[9]。此外，化疗+PD-1抗体+放疗的新辅助治疗研究也在进行中，SHARED研究评估了信迪利单抗联合新辅助治疗同步放化疗治疗局部晚期胃/胃食管结合部腺癌的疗效，该研究共纳入28例患者，在完成手术切除的19例患者中，8例（42.1%）患者达到pCR，14例（73.7%）患者达到MPR，R0切除率达到94.7%，整体治疗效果显著且不良反应可耐受[10]。该研究仍在进行中，后续生存结果值得期待。

2.3 特瑞普利单抗

特瑞普利单抗是全人源抗PD-1单克隆抗体，是在中国获准上市的首个国产PD-1单克隆抗体，目前特瑞普利单抗已有黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌3项适应证纳入国家医保目录[11-12]。有研究探讨了围手术期应用特瑞普利单抗联合FLOT方案治疗局部晚期可切除胃/胃食管结合部腺癌的疗效和安全性，该研究纳入36例可切除胃/胃食管结合部腺癌患者，其中2例患者治疗后拒绝手术治疗，6例患者尚未完成术前治疗，28例完成手术患者的疗效显示，7例（25.0%）患者获得pCR，12例（42.9%）患者获得MPR，新辅助治疗后接受胃切除术的28例患者中，8例（29%）患者发生Ⅱ级术后并发症，2例（7%）患者发生ⅢA级并发症，1例患者发生吻合口瘘，接受内镜治疗，显示了特瑞普利单抗具有一定的疗效且安全性较好[13]。

3 免疫治疗在进展期胃癌辅助治疗中的应用

胃癌的研究在过去多年来少有突破，Ⅳ期胃癌患者单独化疗后中位总生存期（overall survival，OS）不超过1年[14]。后来，抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向药物曲妥珠单抗问世，使HER2阳性胃癌患者的中位OS突破了1年的局限，但该部分患者仅占12%，进展期胃癌的治疗仍不容乐观[15]。直至PD-1抗体研发成功，为晚期胃癌患者带来了一线希望。

3.1 帕博利珠单抗

在既往治疗线数不限的Ⅳ期胃/胃食管结合部癌患者中，进行了多项比较帕博利珠单抗与化疗抗肿瘤效果的研究。其中有Ⅱ期单臂设计的KEYNOTE-059研究[16]（纳入315例患者，三线或更后线治疗）以及2项Ⅲ期随机对照研究KEYNOTE-061[17]（纳入338例患者，二线治疗）和KEYNOTE-062[18]（纳入763例患者，一线治疗）。KEYNOTE-059研究的干预措施为帕博利珠单抗单药，KEYNOTE-061研究的干预措施为帕博利珠单抗单药和化疗（紫杉醇），KEYNOTE-062研究的干预措施为帕博利珠单抗、帕博利珠单抗联合化疗[顺铂+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）/卡培他滨]和单纯化疗。KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062研究中分别有 4.0%（7/174）、5.3%（27/514）、7.3%（50/682）的患者为高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）。3项研究中帕博利珠单抗单药组和KEYNOTE-062研究中帕博利珠单抗联合化疗组中MSI-H患者的中位OS均未达到（not reached，NR）。在 KEYNOTE-059研究中，帕博利珠单抗单药组患者的中位PFS为NR（95%CI：1.1个月～NR）。在KEYNOTE-061研究中，帕博利珠单抗单药组患者的中位PFS为17.8个月（95%CI：2.7个月～NR），化疗组患者的中位PFS为3.5个月（95%CI：2.0～9.8个月）。在KEYNOTE-062研究中，帕博利珠单抗单药组患者的中位PFS为11.2个月（95%CI：1.5个月～NR），帕博利珠单抗联合化疗组患者的中位PFS为NR（95%CI：3.6个月～NR），化疗组患者的中位PFS为6.6个月（95%CI：4.4～8.3个月）。在KEYNOTE-059研究中，帕博利珠单抗单药组患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为57.1%。在KEYNOTE-061研究中，帕博利珠单抗单药组患者的ORR为46.7%，化疗组患者的ORR为16.7%。在KEYNOTE-062研究中，帕博利珠单抗单药组患者的ORR为57.1%，帕博利珠单抗联合化疗组患者的ORR为64.7%，单纯化疗组患者的ORR仅为36.8%。在PD-L1阳性联合分数（combined positive score，CPS）≥1的患者中，帕博利珠单抗单药组患者的OS不劣于化疗组，且帕博利珠单抗联合化疗组患者的OS和PFS不优于化疗组，提示对于MSI-H的胃癌患者，单用免疫治疗即可，不必联合化疗，且其耐受度更高。

KEYNOTE-063研究[19]将帕博利珠单抗与紫杉醇用于PD-L1阳性（CPS≥1）胃/胃食管结合部癌患者的二线治疗，结果显示，帕博利珠单抗组患者的中位OS为8个月（95%CI：4～10个月），而紫杉醇组患者的中位OS为8个月（95%CI：5～11个月）（HR=0.99，95%CI：0.63～1.54）。帕博利珠单抗组患者的中位PFS为2个月（95%CI：1～3个月），而紫杉醇组患者的中位PFS为4个月（95%CI：3～6个月）（HR=1.62，95%CI：1.04～2.52）。帕博利珠单抗组患者的ORR为13%，而紫杉醇组患者的ORR为19%。接受帕博利珠单抗治疗与接受紫杉醇治疗患者的TRAE发生率分别为60%和96%，3～5级TRAE发生率分别为11%和64%，提示二线帕博利珠单抗在亚洲Ⅳ期PD-L1阳性胃/胃食管结合部癌患者中的疗效并不明显，但帕博利珠单抗在该患者群体中的耐受性稍好。

KEYNOTE-811研究[20]将HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌患者随机分为两组，分别接受帕博利珠单抗和安慰剂治疗，两组患者均接受曲妥珠单抗和研究者选择的卡培他滨/奥沙利铂或5-FU/顺铂。结果显示，帕博利珠单抗组患者的缓解率高于安慰剂组（74.4%vs51.9%），缓解深度高于安慰剂组（65.0%vs49.0%），完全缓解率高于安慰剂组（11.3%vs3.1%），且疾病控制率（disease control rate，DCR）高于安慰剂组（96.2%vs89.3%）。帕博利珠单抗组和安慰剂组患者的中位缓解持续时间（duration of response，DOR）相似（10.6个月vs9.5个月）。该研究表明了HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌患者接受帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗治疗和化疗后的缓解率更高。

3.2 纳武利尤单抗

CheckMate 649[21]Ⅲ期临床试验研究了纳武利尤单抗注射液联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌患者的临床疗效，共纳入2032例患者（其中中国人群占13.4%）。结果显示，在24.0个月的最短随访期内，对于PD-L1 CPS≥5的患者，与单纯化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS更长[14.4个月（95%CI：13.1～16.2个月）vs11.1个月（95%CI：10.0～12.1个月）]，死亡风险降低了30%（HR=0.70，95%CI：0.61～0.81），Kaplan-Meier生存曲线持续分离，24个月时生存患者比例更高（31%vs19%）。与此同时，从随机分组的患者中观察到，纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位OS更长[13.8个月（95%CI：12.4～14.5个月）vs11.6个月（95%CI：10.9～12.5个月）]，死亡风险降低了 21%（HR=0.79，95%CI：0.71～0.88）。因此，纳武利尤单抗联合化疗明显改善了PD-L1 CPS≥5患者的预后。

该研究结果还显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组与化疗组患者的中位OS分别为11.2个月（95%CI：9.2～13.4个月）和11.6个月（95%CI：10.1～12.7个月），12个月总生存率分别为47%（95%CI：40%～53%）和48%（95%CI：41%～54%）。在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组与化疗组患者的24个月总生存率分别为25%和17%，在所有随机分组的患者中分别为23%和19%，提示此类患者中纳武利尤单抗+伊匹单抗与化疗的疗效无显著差异。然而，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组患者的中位DOR分别为13.2个月和6.9个月，在所有随机分组的患者中，两组患者的中位DOR分别为13.8个月和6.8个月，说明患者对纳武利尤单抗联合伊匹单抗的反应较化疗更持久。

3.3 卡瑞利珠单抗

由北大肿瘤医院沈琳教授牵头的国内多中心Ⅱ期临床试验结果显示，卡瑞利珠单抗联合卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案一线治疗48例HER2阴性晚期胃/胃食管交界处腺癌的ORR为58.3%，DCR高达93.8%，中位OS达14.9个月，中位PFS达6.8个月（95%CI：5.6～9.5个月）。安全性方面，最常见的3级及以上TRAE为血小板减少（20.8%）、中性粒细胞减少（18.8%）和高血压（14.6%），但反应性毛细血管增生症较为少见，提示其具有较好的疗效和安全性[22]。

3.4 信迪利单抗

ORIENT-16[23]是一项全国多中心的双盲、随机对照的针对免疫治疗联合化疗一线治疗Ⅳ期胃癌的Ⅲ期临床研究，该研究将650例初治Ⅳ期胃癌患者随机分为两组，分别接受信迪利单抗+XELOX（n=327）或安慰剂+XELOX（n=323）治疗，结果显示，信迪利单抗联合化疗较单纯化疗显著延长了OS：在全部患者中，中位OS延长了2.9个月（15.2个月vs12.3个月）；在PD-L1 CPS≥5的患者中，中位OS延长更多，延长5.5个月（18.4个月vs12.9个月），死亡风险分别降低23%和34%。肿瘤缓解方面，单纯化疗患者的ORR为48.4%，低于信迪利单抗联合化疗患者的58.2%。信迪利单抗联合化疗使PD-L1 CPS≥5以及全部患者的疾病进展风险分别降低37%和36%，其显示了免疫治疗联合化疗一线治疗晚期胃癌的良好疗效。此外，在进展期胃癌的转化治疗中，CO-STAR[24]主要研究了信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇和替吉奥以及抗血管生成药物酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）阿帕替尼用于胃癌的转化治疗，针对56例初始不可切除的Ⅳ期转移性胃癌患者，研究显示，信迪利单抗联合化疗和阿帕替尼术前转化展示出较高的ORR和转化率，ORR为61.7%，其R0手术转化率高达59.6%，显示较好的转化效果，且超一半的患者获得了R0切除机会。

3.5 特瑞普利单抗

NCT02915432研究[25]主要探讨了特瑞普利单抗在晚期胃癌患者中的应用效果，该研究分为两个队列，队列1纳入58例化疗耐药患者，应用特瑞普利单抗单药治疗，队列2纳入18例患者，接受特瑞普利单抗联合化疗（奥沙利铂或卡培他滨）。结果显示，化疗耐药患者应用特瑞普利单抗单药治疗后ORR为12.1%，DCR为39.7%，中位PFS为1.9个月，中位OS为4.8个月。应用特瑞普利单抗联合化疗方案患者的ORR为66.7%，DCR为88.9%，中位PFS为5.8个月，中位OS为NR。其中肿瘤突变负荷高（tumor mutation burden-high，TMB-H）患者的中位OS长于肿瘤突变负荷低（tumor mutation burden-low，TMB-L）的患者（14.6个月vs4.0个月，HR=0.48，P=0.038）。安全性方面，在队列1中，77.6%的患者至少经历过1次TRAE，22.4%的患者经历了3级或以上的TRAE。在队列2中，94.4%的患者至少经历过1次TRAE，38.9%的患者经历了3级或以上的TRAE，提示联合治疗的不良反应高于单药治疗，特瑞普利单抗的应用取得了较好的疗效。

3.6 替雷利珠单抗

在包含晚期多瘤种的Ⅰ/Ⅱ期RATIONALE 102研究[26]中，替雷利珠单抗在24例胃癌患者的后线治疗中ORR达17%，显示了良好的抗肿瘤活性。Ⅱ期RATIONALE 209研究中纳入了MSI-H/错配修复缺陷（different mismatch repair，dMMR）的经治晚期胃癌患者，替雷利珠单抗治疗后患者的ORR达50%。目前RATIONALE 305研究正在进行中，中期研究结果显示已获得初步疗效，随着随访时间的延长，研究结果也令人期待。

3.7 舒格利单抗

CS1001-101研究[27]分析舒格利单抗（CS1001）联合XELOX与安慰剂联合XELOX在不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者一线治疗中的有效性和安全性，22例晚期肿瘤患者经PD-L1抗体CS1001与XELOX联合治疗后ORR为62%，其Ⅲ期临床研究正在进行中。

3.8 卡度尼利单抗

一项临床研究评估了PD-1/CTLA4双特异性抗体卡度尼利单抗联合改良的奥沙利铂联合卡培他滨（mXELOX）/XELOX化疗方案一线治疗胃/胃食管交界部癌患者的安全性和有效性。截至2021年8月，入组的96例患者中位随访时间为10.0个月（0.4～26.8个月）。88例（92%）患者经过至少一次基线后肿瘤评估，ORR达到65.9%，其中2例（2.3%）患者达到完全缓解，56例（63.6%）患者达到部分缓解，DCR为92.0%（81/88），中位DOR为6.93个月（95%CI：4.60～11.20个月），中位PFS为7.10个月（95%CI：5.55～10.48个月），中位OS为17.41个月（95%CI：12.35个月～未评估）。值得关注的是，PD-L1 CPS≥1和PD-L1 CPS＜1患者的中位OS分别为17.41个月和14.65个月。治疗后患者的总TRAE发生率为97.9%，最常见的是血小板计数减少（60.4%）、白细胞计数减少（58.3%）、中性粒细胞计数减少（56.3%）、贫血（47.9%）、恶心（30.2%）、呕吐（30.2%）和天冬氨酸转氨酶增加（30.2%），3级及以上TRAE发生率为62.5%[28]。这是目前已知首个PD-1/CTLA4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的临床试验，对胃癌的免疫治疗具有里程碑意义。该研究结果可为正在进行中的卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期胃/胃食管交界部腺癌的Ⅲ期临床研究提供有力的循证支撑，如果达到研究终点，卡度尼利单抗将有望成为全球首个开启胃癌免疫治疗新时代的PD-1/CTLA4双特异性抗体。

4 小结与展望

近几年来，胃癌免疫治疗的研究异彩纷呈，伴随着众多研究结果的公布，成熟可靠的研究数据、即将在国内获批的药物及适应证，都有可能对未来中国胃癌免疫治疗的临床实践产生巨大影响。PD-L1作为一种评估疗效、筛选获益人群的指标非常重要，但如何进一步规范检测方法，提高PD-L1检测的准确性尚需进一步探索。随着肿瘤检测技术的发展，未来胃癌诊疗将向个体化、精准化方面发展，即依托生物标志物进一步优选治疗的获益人群，尽快实现个体化精准治疗。此外，中国不同地区、不同等级医疗机构之间存在着疾病诊疗水平的巨大差异，如何依托数字化诊疗技术弥合这种差异，整体层面上提升中国胃癌诊疗水平亟待进一步解决。总之，进展期胃癌的免疫治疗还有很长的路要走，期待更多患者能够从免疫治疗中获益。