益生菌在老年人幽门螺杆菌感染根除治疗中的应用进展

孔庆周，李月月，李延青

山东大学齐鲁医院消化内科，山东济南 250000

幽门螺杆菌（H. pylori）是胃癌的Ⅰ类致癌因子，与多种胃内及胃外疾病相关。根据全球癌症最新调查数据，胃癌发病率排名第5，病死率排名第3［1］。一项大型H. pylori队列研究通过长达 13 年的观察发现，老年人群根除H. pylori可较同年龄匹配人群的胃癌发病风险降低18%［2］。最新发布的多项指南及共识建议对所有H. pylori感染患者进行根除治疗［3-4］。然而，老年人通常身体生理机能退化，对药物治疗耐受性差，故探索低不良反应疗法治疗老年H. pylori感染患者是迫切所需。益生菌作为各种疾病药物治疗的新兴辅助成分，可应用于根除H.pylori治疗中，但具体机制及在老年群体中适用性仍不明确。现就益生菌应用于治疗老年人H. pylori感染的研究进展作一综述。

1 老年人H.pylori感染治疗现状

一项纳入欧洲35 个国家H. pylori感染率数据的研究显示，H. pylori感染率随年龄增加而上升［5］。我国多项流行病学调查数据均显示，老年人群H. pylori感染率较年轻人群高，感染率与卫生习惯、经济条件、居住条件、受教育程度等因素相关［6-7］。

目前，尚无已发表关于老年人H. pylori感染处理的共识，根除治疗方案的选择多依据医师个人经验综合考虑。老年人机体脏器系统功能衰退，行根除H. pylori治疗主要存在耐受性差、依从性低、不良反应多等问题。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》建议老年群体进行根除治疗应进行获益—风险评估及遵循个体化原则［8］。

近年来，随着抗生素的广泛使用，日渐增加的耐药率成为H. pylori根除率降低的重要原因之一［9］。我国一项研究数据显示，老年人群抗生素耐药率较年轻人群高［10］，这可能与年龄相关抗生素接触史有关联。对此，美国胃肠病学协会指南推荐，在老年人中根除H. pylori可以使用较一般人群更长的疗程［11］，同时，延长疗程对老年人群耐受性及服药依从性的影响也应得到关注。

2 益生菌用于治疗H.pylori感染的机制

益生菌的概念最早于1974 年被提出，并定义为“一种通过改善宿主微生物平衡对宿主有益的活菌补充剂”［12］。1995 年益生菌作为“生物治疗剂”的概念被提出：益生菌是一种具有特殊治疗作用的微生物，应用较多的菌株为乳酸杆菌、布拉酵母菌及双歧杆菌等，在益生菌食物方面应用较多的为奶制品。在H. pylori根除导致的抗生素耐药率升高及不良反应的背景下，有研究者考虑益生菌在既往研究中体现出的抑菌作用，并开始探索其在H. pylori根除中的机制与疗效。

2.1 益生菌辅助H. pylori根除治疗机制 益生菌作为辅助成分治疗H. pylori感染的机制错综复杂，不同机制间相互作用与影响，需要更深入的研究进行探讨。目前对益生菌在H. pylori根除治疗中作用机制的研究主要集中于分泌抗菌物质、保护胃黏膜、参与免疫机制调节、抑制黏膜定植等方面。

2.1.1 分泌抗菌物质 益生菌分泌的乳酸、短链脂肪酸、过氧化氢（H2O2）和细菌素等物质具有抗菌作用［13］。抗菌物质的产生因益生菌菌株不同而各不相同，其中乳酸杆菌可产生乳酸。H. pylori的生存依赖其尿素酶对胃内pH环境的调节，乳酸及短链脂肪酸抑制H. pylori生长的机制可能是通过改变胃内酸性环境及抑制尿素酶活性实现［14-15］。益生菌产生的H2O2可以作用于干扰H. pylori过氧化氢酶产生自由基从而实现抗菌作用［16］。

2.1.2 保护胃黏膜 胃肠道黏膜依靠上皮屏障抵御理化因素及病原体侵袭。H. pylori利用其毒力因子（如CagA 和VacA）破坏胃黏膜屏障，研究显示益生菌可以通过影响黏膜黏液分泌、上皮连接蛋白及释放生物活性因子等机制保护胃黏膜上皮屏障功能，从而减轻H. pylori对胃黏膜上皮的损害［17］。

2.1.3 抑制黏膜定植H. pylori通过黏附定植于胃上皮组织，从而引发持续存在的慢性炎症。益生菌通过直接或间接作用抑制H. pylori胃内定植达到抑菌效果，包括作用于一些特定的受体竞争性黏附或分泌特殊物质来阻止H. pylori黏附定植［18-19］。

2.1.4 免疫调节机制H. pylori感染激发炎症反应，炎症的发生和持续依托于炎症介质。益生菌具有免疫调节的特性，可以通过免疫调节机制减少炎症因子释放从而减轻炎症反应，但与益生菌种类有关［20］。有研究通过RNA 测序分析发现，益生菌抑制了促炎症途径相关基因的表达，如NF-κB、IL-17 和TNF信号传导途径［14］。

2.2 益生菌改善H. pylori根除治疗相关不良反应的机制 多项安慰剂、盲法、对照试验结果显示，行H. pylori根除治疗时添加益生菌可以降低治疗过程中的不良反应发生率，从而提高患者耐受性［21-23］。研究提示益生菌可能通过维持肠道菌群稳态降低不良反应发生率［24］，然而 WANG 等［25］的研究显示，添加益生菌对抗生素导致的暂时性肠道菌群变化影响甚微，且在根除治疗后加用益生菌更有利于维持肠道菌群稳态。此外，有研究显示补充益生菌可以通过诱导肠道微生物群和宿主免疫反应的改变来缓解更多的胃肠道症状［26］，具体减少不良反应的机制仍有待研究。

3 老年人群应用益生菌根除H.pylori治疗的现状

目前关于根除H. pylori治疗时添加益生菌应用于老年群体的研究数量较少。国内外研究者从老年人群应用益生菌根除H. pylori治疗的根除率、安全性、依从性等方面进行了探索研究。

3.1 根除率 一项随机对照试验显示，根除H. pylori时添加益生菌可以减少老年人群抗生素相关性肠道菌群失衡，维持肠道微生态环境稳定，从而通过限制耐药菌的生长提高根除率［27］。然而，添加益生菌能否提高H. pylori根除率存在争议。有Meta 分析显示，益生菌单药治疗H. pylori的根除率很低（14%，95%CI：2%~25%，P=0.02）［28］。益生菌作为辅助成分用于H. pylori根除治疗的Meta 分析显示，添加益生菌的联合方案经符合方案集分析（RR=1.11，95%CI：1.08~1.15，P<0.001）及意向性分析（RR=1.13，95%CI：1.10~1.16，P<0.001）均 可 以 显 著 提 高H. pylori根除率并且降低不良反应发生率（RR=0.59，95%CI：0.48~0.70，P<0.001）［29］。此外，也有Meta 分析指出，添加益生菌成分并没有提高标准三联方案的H. pylori根除率（OR=1.44，95%CI：0.87~2.39）［30］。

肖世元［31］纳入 124 例老年H. pylori感染患者，随机分为使用四联疗法（雷贝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星+枸橼酸铋钾）和双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗的观察组及仅使用四联疗法的对照组，结果显示联合疗法可以显著提高H. pylori根除率（90.3%vs 72.6%，χ2=5.624，P<0.05）。另一项研究发现，枯草杆菌联合四联疗法（阿莫西林、呋喃唑酮、兰索拉唑和胶体果胶铋）可显著提高老年人群H. pylori根除率（94.00% vs 80.00%，χ2=4.332，P<0.05）［32］。一项纳入 357 例受试者的研究评估了添加酸奶与否对7 d 的标准三联方案H. pylori根除率的影响，结果显示，与对照组相比，添加酸奶组根除率显著提高（87.5%vs 78.7%，P=0.037）［33］。

然而，一项双盲、安慰剂、随机对照试验显示，与添加了安慰剂的三联方案相比，添加了四种不同菌株益生菌牛奶饮料的三联方案H. pylori根除率（91% vs 79%，P=0.42）无显著性差异［21］。此外，漆小龙［34］的一项随机对照试验随机分为给予标准四联方案加益生菌（双歧杆菌乳杆菌三联活菌片）的试验组及仅用标准四联方案的对照组，疗程均为10 d。结果显示，经意向性分析（84.4% vs 82.8%，P>0.05）及符合方案集分析（87.1% vs 86.9%，P>0.05），试验组与对照组的根除率均无统计学差异。一项纳入337 例受试者疗程为14 d 的一线根除治疗研究，对比了添加酸奶与否对于标准三联方案根除率的影响，经意向性分析（66.7% vs 68.9%，P=0.667）及经符合方案集分析（78.5% vs 86%，P=0.110），对照组和酸奶添加组H. pylori的根除率均无显著性差异［35］。

3.2 安全性 日本的一项大型多中心临床研究指出，不良反应可能降低H. pylori根除率［36］，欧洲H. pylori管理注册中心的一项纳入22 492 例患者的真实世界研究显示，23%的患者至少发生了一种不良事件，其中含铋剂四联方案的不良事件发生率最高，不良事件以味觉异常、腹泻、恶心、腹痛最为常见［37］。虽然研究提示根除H. pylori治疗可导致暂时性肠道菌群失调［38］，但最新一项多中心随机对照试验结果显示，根除H. pylori对远期肠道微生物稳态没有明显影响，这为根除H. pylori治疗的长期安全性提供了支持［39］。一项 Meta 分析通过纳入 99 项研究，对比了14 种H. pylori根除治疗方案的不良反应发生率，结果显示，添加益生菌的7 d 三联疗法不良事件报告比例最低（0.14）。然而，在疗程为10 d 或14 d的方案中添加益生菌并没有发现不良反应发生率的明显降低（0.34）［40］。添加益生菌可能降低H. pylori根除治疗的不良反应发生率，但与服药疗程密切相关。

双歧杆菌数值与肠杆菌数值之比（B/E）可以作为衡量肠道定植抗力的指标来评价治疗对肠道菌群的影响。一项随机对照研究将140 例老年胃溃疡患者分为四联方案组（雷贝拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾）及四联方案联合双歧杆菌组，疗程为14 d。该研究使用了B/E 评价定植抗力，结果显示，四联方案联合双歧杆菌组的双歧杆菌及乳杆菌数量和B/E 值均较基线显著升高（P<0.05），而四联方案组的双歧杆菌及乳杆菌数量和B/E 值均较基线显著降低（P<0.05）。这表明益生菌可以增加肠道正常微生物数量并且抑制致病菌生长，维持肠道菌群稳态。此外，与四联方案组相比，四联方案联合双歧杆菌组的不良反应发生率显著降低（2.86% vs 14.29%，P<0.05）［41］。马熙淼等［42］评估了益生菌联合四联方案（2 种抗生素+质子泵抑制剂+铋剂）在老年胃溃疡患者H. pylori根除治疗中的安全性。结果显示，添加益生菌组不影响胃肠道功能及主要肠道菌群（P<0.05），并且显著提高患者的生活质量［（89.52±3.47）分 vs（84.48±4.75）分，t=6.412，P<0.001］。一项随机对照研究纳入117 例老年患者，随机分为四联方案组及添加酪酸梭菌肠球菌三联活菌片的四联方案组，对比四联方案组，添加酪酸梭菌肠球菌三联活菌片的四联方案组不良反应发生率更低（10.34%vs 27.12%，χ2=5.39，P=0.02）［43］。

然而，在一些使用含益生菌酸奶食物作为添加剂的H. pylori根除治疗研究中并没有发现不良反应发生率的明显降低。研究［44］显示，添加酸奶的三联方案组与对照组相比不良反应发生率（25.3% vs 28.5%，P=0.508）无统计学差异。KIM 等［33］研究发现，添加酸奶组的不良反应发生率反而较对照组高（41.1%vs 26.3%，P=0.003）。

服用非甾体类抗炎药物及H. pylori感染均是老年人消化性溃疡的危险因素。一项随机对照研究纳入150 例H. pylori感染且需长期服用非甾体类抗炎药的老年人群并随机分为三联方案组、布拉氏酵母菌联合三联方案组及荆花胃康胶丸与布拉氏酵母菌联合三联方案组。结果显示，与三联方案组相比，布拉氏酵母菌联合三联方案组的消化不良症状缓解率显 著 提 高（46% vs 60% vs 76%，χ2=9.443，P=0.009），不良反应发生率显著降低（52% vs 30% vs 26%，χ2=8.507，P=0.014）［45］。

3.3 依从性 一般认为服用总推荐剂量90%~120%被认为是服药依从性良好。老年人群根除H. pylori失败因素分析结果显示，依从性下降会导致根除率降低［46］。老年人群服药依从性差多与以下因素相关：老年人生理机能退化，记忆力明显下降；由于老年人多存在共病状态，服用药物种类及数量多，容易发生多服、漏服等问题；不良反应发生率高引起依从性下降［47］。目前对老年群体行添加益生菌进行H. pylori根除治疗时服药依从性的研究较少，意大利的一项多中心研究对比了“三合一”（枸橼酸铋、四环素和甲硝唑）铋剂四联方案中添加益生菌与否对服药依从性的影响，结果显示两组依从性无明显差异（94.8% vs 95.1%）［48］。一项纳入45 项随机对照研究的Meta 分析对比标准疗法添加益生菌与否对患者依从性的影响，结果显示添加益生菌没有显著提高患者依从性（RR=0.98，95%CI：0.68~1.39，P=0.889）［29］。然而，在 PARK 等［49］研究中发现，添加枯草芽孢杆菌和粪便链球菌的根除方案较单纯三联根除方案患者依从性更好。

4 小结与展望

根除H. pylori可以预防胃癌已成为全世界的共识。添加益生菌辅助老年人群根除H. pylori治疗可以降低治疗相关不良反应发生率，提高患者耐受性及服药依从性，但与使用益生菌种类、剂量及疗程等相关。目前研究对益生菌应用于老年人群根除H. pylori治疗进行了初步探究，但在设计上存在样本量较小、评价指标单一、使用益生菌种类不统一等缺陷。未来应开展大样本、多中心研究探究益生菌在老年人群中根除H. pylori治疗中应用的有效性及安全性，如对肝肾功能、胃肠道菌群及因其他疾病同服药物相互作用的影响等。其次，应在益生菌菌株选择、作用机制、最佳剂量、配合根除治疗时机及个体化应用等方向开展相关工作以对进行根除H. pylori治疗联合用药时的确切方案进行指导。

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明孔庆周：资料收集、论文撰写；李月月：设计论文框架；李延青：审核、修订论文