癌症相关认知功能障碍研究进展

姜季委，李汶逸，王艳丽，李润芝，徐俊

随着癌症诊断技术和治疗水平不断提高，癌症患者的生存率明显增加。据中国最新流行病学数据显示，癌症患者5年相对生存率从30.9%(2003—2005年)上升至40.5%(2012—2015年)[1]。伴随癌症患者生存期的延长，认知障碍等癌症本身及其治疗相关的后遗症和副作用亦逐渐显现。一项纳入7个随机对照试验和2个观察性研究的系统性综述表明，与未放疗患者相比，胶质瘤患者接受放疗后的长期认知功能障碍风险明显增加[2]。前瞻性队列研究显示，乳腺癌患者在化疗后6个月内认知障碍比例明显高于年龄匹配的非肿瘤患者[3]。此外，队列研究显示，认知功能受损(尤其是记忆和执行功能)与弥漫性胶质瘤患者的生存期缩短独立相关[4]。这些研究证据提示，癌症及其辅助治疗与认知功能可能存在某种紧密联系，两者相互作用共同影响癌症患者的预后和功能独立性。

近10年，越来越多的研究证据证实癌症相关认知功能障碍(cancer-related cognitive impairment,CRCI)的存在。囿于国内外对CRCI认识的局限性以及此类患者病因与潜在发病机制尚不明确，CRCI迄今为止仍无统一的定义和诊断标准。有文献表明，CRCI多指系统性癌症患者接受化疗后短期记忆和工作记忆、注意力、执行功能和/或处理速度等认知域受损的现象[5]；但有研究显示，脑膜瘤、胶质瘤、垂体腺瘤等原发性中枢神经系统肿瘤患者[6]，以及其他新型抗肿瘤治疗手段如激素疗法、靶向治疗和免疫治疗等[7]，亦可影响患者短期或长期认知功能；这些研究证据聚焦CRCI内涵，又将这一研究定义做了外延。然而，尽管有一定的研究基础，现阶段国内对CRCI的理解仍有不足，CRCI的研究证据多局限于初步、小样本以及单一癌症类型，如何建立统一的标准应用于疾病诊治和管理仍亟待探索。鉴于此，本研究拟总结国内外近10年来的最新研究成果，梳理CRCI临床特征、影像学特点以及干预管理策略的研究进展与差距，为临床诊疗和进一步探索提供方向。

1 癌症相关认知功能障碍的临床特征

癌症患者生存率的延长使得认知功能障碍等癌症相关副作用越来越多见，这严重影响患者的生活质量与功能独立性，亦给家庭和社会带来了沉重负担[8]。研究显示，成人脑肿瘤幸存者的主观认知功能下降比例明显高于健康对照者，这可能与疲劳、疼痛、焦虑和抑郁以及治疗相关副作用相关[9]。目前，CRCI相关临床研究多集中于乳腺癌患者[10]，这可能与乳腺癌较熟练的诊断技术使得发病率升高，以及有效地干预策略明显延长生存周期有关。此外，睾丸癌、结直肠癌、卵巢癌等患者化疗后及前列腺癌患者雄激素剥夺治疗后认知功能下降亦可见报道[11-14]。由此可见，CRCI可涉及多种类型癌症，尽管部分研究样本量较少、研究证据有限。认知功能障碍可以发生在癌症病程各个阶段：约30%～40%癌症患者在接受任何治疗前即有CRCI临床证据，高达75%癌症患者在接受化疗过程中可能出现认知功能下降，60%癌症患者在接受辅助治疗(如手术、化疗、放疗等)后出现认知功能减退[8,15]。迄今为止，尚无统一的标准用于诊断或筛查评估CRCI风险。国际认知与癌症工作组建议至少两个测试分数≤标准平均值(或适当对照组)的-1.5标准差或一个测试分数<-2.0标准差来判定认知功能障碍，且测试次数越多，检测出认知功能障碍的概率越高[16]。CRCI的评估主要包括患者主观认知功能和客观神经心理学测试两方面，而现有证据多表明两者并无明显相关性，即患者主诉明显甚至严重的认知问题，但神经心理测试未提示存在认知障碍的客观证据[17]。本研究猜测造成这种差异的原因有以下三方面：(1)患者确实没有认知功能下降，而是如前所述，由于癌症确诊和治疗所致紧张、疲劳、失眠、焦虑和抑郁等心理压力产生认知障碍的主观感觉；(2)影像学研究显示，癌症患者化疗前后大脑内某些区域(如胼胝体下回、右扣带前回)可代偿激活来弥补脑内其他区域下降的活动度(如左楔前叶)[18]。有研究显示，癌症患者化疗后海马-皮层连接性(与任务相关)增强，且这种变化与认知功能下降明显相关[19]，提示神经可塑性和代偿性可能是癌症患者主、客观认知功能表现不一致的另一个原因；(3)由于缺乏公认的适用于CRCI的神经心理学评估工具，各研究报道涉及的传统量表检测CRCI的敏感性和特异性较低，且存在明显异质性。鉴于此，鼓励研究者们结合CRCI的临床特征开展大样本真实世界研究，来创建高敏感性和特异性的神经心理学测试工具用于评估CRCI总体和各个认知域改变。

与传统MCI和痴呆不同，CRCI患者常累及执行功能、处理速度、记忆力和注意力等认知域。与异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH-1)突变型胶质瘤相比，IDH1-野生型患者具有更差的神经-认知功能，尤其是记忆、处理速度、视空间和执行功能等[20]。一项纳入493例乳腺癌患者的多中心队列研究显示，乳腺癌幸存者表现出客观的注意力-执行功能障碍，但无言语和形象记忆受损[21]。此外，CRCI认知受损的严重程度通常比典型神经退行性疾病和卒中所致的认知障碍要轻[5]。与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)等不可逆的退行性疾病不同，前瞻性研究显示，CRCI患者整体认知功能可在化疗后1年内有明显回弹，即认知功能下降的频率有所下降，尤其是工作记忆认知域[22]。一项纳入5个前瞻性研究的荟萃分析表明，接受辅助化疗的乳腺癌患者随着时间推移，认知功能减退情况普遍改善[23]。由此可见，累及执行功能、处理速度、记忆力和注意力等相对特定认知域，以及随着时间推移呈现认知受损不同程度改善的临床特点对识别CRCI有一定的提示意义。

2 癌症相关认知功能障碍影像学特征

开展结构性和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)，如容积MRI、扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、高分辨率解剖成像、动脉自旋标记技术和多体素磁共振波谱成像等相关研究，对理解CRCI神经基础改变，包括灰质体积或密度变化，白质通路完整性以及认知相关脑区的灌注与代谢情况有重要意义。队列研究显示，接受标准放化疗的少突胶质瘤存活者>5年可出现明显认知功能障碍，尤其是记忆和执行功能，这与灰质萎缩和白质改变明显相关[24]。前瞻性研究发现，乳腺癌患者接受化疗1年内额中回、枕下回和扣带回前部灰质体积明显下降，部分区域(颞叶、顶回和小脑)灰质在化疗后1个月出现萎缩，但在1年后这种萎缩可以恢复[25]；这与前文所述的认知功能下降随着时间推移部分恢复和改善相呼应。CRCI白质纤维束完整性改变亦可见报道；Deprez等发现乳腺癌患者化疗后额叶、顶叶和枕叶脑白质纤维束各向异性显著降低，且这种变化与患者注意力和语言记忆功能下降相关[7]。DTI感兴趣区分析显示，与非癌症和癌症未接受治疗的患者相比，接受蒽环类化疗的乳腺癌患者上纵束和皮质脊髓束的白质完整性明显下降[26]。纵向DTI研究显示，早期乳腺癌患者各向异性在化疗后3～4年恢复到基线水平[27]，再次与前文所述的认知障碍表现和灰质密度减低部分可逆不谋而合。

CRCI患者除上述灰质体积或密度减少、白质完整性下降等脑结构改变，部分脑区域活动性和血流灌注亦存在变化。系统综述表明，癌症患者部分脑区(额叶、小脑等)在化疗后不同阶段(1个月～1年)可有较高的活动性和血流灌注[28]。McDonald等[29]使用fMRI比较16例接受化疗的乳腺癌患者、12例未接受化疗者和15例健康女性脑内活动区与工作记忆的关系发现，癌症组患者基线时双侧额叶活动增加，化疗后1个月双侧额叶活动度较前下降，化疗后1年额叶活动度再次增加，且部分达到基线水平。这种认知相关脑区的功能亢进和过度连接揭示了脑损伤后的早期代偿过程，同时也解释了前文所述患者认知功能下降主诉与客观证据不一致的原因。此外，脑区活动度的可逆性以及灰质体积和白质完整部分性恢复从不同方面支持CRCI患者认知受损回弹与改善这一临床特点。因此，本研究猜测癌症患者的认知功能可能呈“勺形”变化，即患者在癌症诊断初期和接受化疗等辅助治疗早期认知功能下降明显，随着时间推移认知功能缓慢、部分恢复，这可能与脑内灌注部分激活，或纤维联系重新建立有关。期待开展更多fMRI相关的纵向队列研究进一步揭示癌症及其治疗影响认知功能的动态改变和大脑活动的神经基础变化过程，以及两者之间的潜在联系，以便综合评估和权衡癌症治疗方案的短期和长期利弊。

3 癌症相关认知功能障碍干预措施

目前，临床试验提出的药物干预措施结果不十分一致，CRCI标准化综合管理方案仍未建立。CRCI的治疗可参考AD相关痴呆的管理模式，即早期危险因素干预、药物治疗和非药物治疗三方面，全面综合改善认知功能下降(cognition)、精神行为异常(behavior)以及日常生活能力减退(activity)三大“ABC”症候群。尽管尚无明确研究证据提示早期干预认知功能下降的危险因素对预防和延缓CRCI发生有积极作用，但不可否认戒烟、合理饮食、控制体质量指数、调整血压血糖以及防治抑郁等危险因素干预措施对预防认知障碍发生的重要意义[30]。基于癌症治疗诱发认知功能障碍的发病机制，综合考虑放、化疗周期或剂量对CRCI防治也有重要意义，但这需进一步临床研究以评估癌症治疗获益与痴呆风险的利弊。

CRCI的药物治疗方法主要包括中枢神经系统(central nervous system，CNS)兴奋药物和经典抗痴呆药物。一项开放性、随机试验探讨24例原发性脑肿瘤患者服用4周CNS兴奋药物(哌甲酯和莫达非尼)的疗效发现，这两种药物对注意力、执行功能和处理速度存在有益影响；但是该研究缺乏安慰剂对照组[31]。另一项纳入154例哌甲酯治疗乳腺癌和卵巢癌化疗相关疲劳的随机对照试验表明，治疗组患者的疲劳症状明显改善，但两组患者认知功能改善无明显差异[32]。Conklin团队先后开展三次临床随机试验(N-of-1 trials)探讨哌甲酯对儿童急性淋巴细胞白血病或脑肿瘤神经认知作用发现，与安慰剂相比，短期和长期哌甲酯使用均显著改善癌症儿童幸存者的认知功能(尤其是注意力和行为)，且耐受性良好[33]。本研究猜测造成CNS兴奋性药物在CRCI中疗效差异较大的原因可能与纳入的癌症类型、人群和样本量不一致有关。抗痴呆药物(多奈哌齐和美金刚)在认知功能障碍的治疗地位不言而喻，但其在CRCI的临床应用价值和研究证据仍十分有限。一项纳入34例脑肿瘤放疗后患者的前瞻性、开放性 Ⅱ 期临床试验发现，服用多奈哌齐24周后，患者认知功能、情绪和日常生活质量均显著改善，且毒性作用微乎其微[34]。随后纳入198例脑肿瘤放疗后患者的临床Ⅲ期试验表明，多奈哌齐治疗虽然未显著改善总体评分，但对记忆力、注意力、运动速度和灵活度等认知功能有明显适度的改善[35]。随机对照试验表明，美金刚可以延缓接受全脑放疗患者认知功能下降的时间，并减少其记忆力、执行功能和处理速度的下降率[36]。虽然抗痴呆药物在CRCI中的研究并不广泛，但基于目前临床研究证据，多奈哌齐和美金刚似乎仍起到有益作用，期待未来开展大样本、多中心、前瞻性临床试验以及真实世界研究以明确抗痴呆药物在癌症微环境中的临床价值，并观察更大治疗剂量时的耐受性与毒副作用。

非药物治疗作为药物治疗的有效补充可以明显改善相关临床症状，主要包括认知干预、精神行为症状的控制、日常生活活动能力的训练、物理疗法、运动疗法等。系统性综述表明，锻炼不仅可以提高癌症患者的认知功能，还可以降低癌症的发病率和复发风险，保证患者生活质量；这一作用可能与锻炼调节犬尿氨酸通路或Akt/mTOR通路影响肿瘤代谢、抑制肿瘤生长有关[37]。一项纳入71例乳腺癌和直肠癌患者的随机对照试验表明，与教育和支持对照组相比，接受正念减压疗法(mindfulness-based stress reduction,MBSR)干预的患者在8周和6个月时注意力功能指数评分均明显提高[38]；而另一项随机对照试验未显示MBSR改善乳腺癌患者的认知症状[39]。较多证据支持，认知训练和认知康复对改善系统性癌症以及脑肿瘤患者认知功能的可行性和有效性均具有积极结果[40-41]。大型随机对照试验显示，认知康复可以明显改善化疗后癌症患者的焦虑、抑郁、疲劳以及主观认知功能等[42]。上述证据提示非药物干预对CRCI有一定辅助治疗意义，但多数存在纳入研究证据质量较低以及干预措施和结果测量不一致的缺点。新近一项网状荟萃分析评估所有已知的非药物干预对成人系统性癌症患者认知功能的改善效果，结果发现，MBSR、认知训练、认知康复和锻炼是CRCI最有效的非药物干预措施[43]。

综上所述，脑肿瘤和系统性癌症患者出现认知功能障碍并不局限于既往熟知的副肿瘤综合征或自身免疫性脑炎。CRCI可以发生在癌症治疗前、治疗期间甚至治疗后10余年之久，常累及执行功能、处理速度、记忆力和注意力四个认知域。区别传统意义痴呆，癌症患者认知受损可能随着时间推移逐渐改善或回弹，这可能与脑内灌注部分激活或纤维联系重新建立有关。尽管目前尚无标准化综合管理方案用于CRCI，但不可否认预防认知障碍危险因素，锻炼、认知训练和认知康复等非药物干预措施对延缓CRCI的重要意义。期待未来进一步开展前瞻性研究探寻有助于诊断CRCI的生物学标志物，基础研究以阐明CRCI的确切机制，临床试验以明确此类患者的最佳干预策略。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。