高渗盐水治疗脑损伤性颅高压有效性与安全性的Meta分析

张俊，张恒柱，李育平，王海丽，崔莹，朱磊，夏博铭，王杏东，魏民，董伦

创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)是一个全球性的公共卫生问题。研究表明尽管现有医疗水平已大幅提高，但重型TBI及TBI伴多发性损伤患者的死亡率仍高达50%[1]。一旦TBI发生继发性脑损伤，神经元细胞死亡、脑水肿和颅内压(intracranial pressure，ICP)升高等随即出现。Juul等[2]的研究表明 ICP增高是 TBI患者不良预后的主要预测指标，其与神经功能恶化、死亡风险增加显著相关。美国脑外伤基金会指南曾推荐将甘露醇作为降ICP的首选用药。然而，较近一次的指南却修改了先前的推荐[3]。这迫使神经科学家们开始重新审视，高渗盐水与甘露醇在管理ICP领域的有效性与安全性。此外，在ICP管理领域哪种药物的特定浓度与剂量，更有效引起了新的争议和兴趣。因此，本研究旨在通过Meta分析评价高渗盐水对比甘露醇治疗TBI后颅高压的有效性与安全性，为临床ICP管理提供新的临床证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索知网、万方、生物医学、维普数据库，检索时间从建库开始至2020年1月20日。采用关键词高渗盐水、甘露醇、创伤性脑损伤/颅脑损伤/脑损伤/重型颅脑损伤/脑外伤/脑创伤/创伤性脑外伤、颅高压/颅内高压进行检索，具体检索策略根据不同数据库进行调整。

1.2 纳入标准 (1)实验对象：病史、临床表现及辅助检查诊断为TBI 的患者；(2)干预措施：高渗盐水对比甘露醇；(3)结局指标：至少包括以下一种指标时点ICP 、药效时长、脑灌注压(cerebral perfusion pressure，CPP)、药物相关并发症、死亡数；(4)研究类型：公开发表的随机对照实验(randomized controlled trial，RCTs)。

1.3 排除标准 (1)纳入年龄<15周岁；(2)缺乏纳入所需数据且联系作者未果；(3)纳入文章的质量较低或实验数据明显错误；(4)属于个案报道、综述等相关文献；(5)合并有其他系统的严重疾病(肿瘤、肝肾心功能不全)、既往有脑损伤病史、孕妇。

1.4 质量评价 两位研究员(张俊、王海丽)根据Cochrane质量评价手册独立进行质量评价[4]。本研究将对以下七个方面进行评价：(1)随机对照生成方法；(2)分配隐藏；(3)实施者和参与者双盲；(4)结局评估中的盲法；(5)不全结局数据；(6)发表偏倚；(7)其他偏倚来源。根据纳入研究的具体情况将每个模块评为低风险、高风险、未知风险三级。评审过程中的分歧由团队成员商量解决。

1.5 数据提取 两位评审员(张俊，崔莹)根据预先设定的表格独立进行数据提取。分歧将通过与第三位成员(张恒柱、董伦、李育平等)商议解决。提取的基本信息大致包括第一作者、发表年份、研究时间、患者年龄、样本量、实验组对照组干预措施、重要结局指标。本研究定义研究所报道的药物相关并发症及死亡数据为不良事件(adverse events，AEs)。对于信息不足的研究，评审员与主要作者联系，以获取并核实数据。

1.6 数据分析 使用RevMan 5.3软件进行数据合并分析，其中二分类变量采用风险比(risk ratio，RR)及其95%可信区间作为效应量；连续型变量使用加权均数差(weighted mean difference,WMD)或标准均数差(standard mean difference，SMD)(当测量单位、测量时间、测量方法、仪器精度不一致时)及其 95%可信区间作为效应量。采用I2与Q检验对Meta分析的结果进行异质性检测，若(P<0.1 orI2>50%)根据Cochrane手册则选用随机效应模型，反之选固定效应模型[4]。若研究报道了多组时点数据，则本研究取高渗盐水组所对应的最大均值及其标准差进行数据合并。若研究为多臂实验，则本研究对其进行拆分而后行合并分析。如各研究之间异质性较高，则在必要时可对其进行亚组与敏感性分析。若对应结局指标的可合并研究数量≥10，则本研究采用漏斗图对其进行发表偏倚检测。

2 结 果

2.1 检索结果与质量评价 共检出相关文献529篇，剔除重复发表文献189篇，剩余340篇，通过阅读题目和摘要排除文献253篇。对剩余的87篇进行全文阅读进一步排除61篇，最后纳入文献26篇[5-30]。研究所纳入患者的年龄为15～80岁，研究主要报告了研究时间、患者年龄、样本量、实验组对照组干预措施、重要结局指标(表1)。根据Cochrane 评分标准对纳入的RCTs进行质量评价，纳入的26篇文献质量评估结果都相对较高。

表1 纳入RCTs的基线资料

续表

2.2 Meta分析结果

2.2.1 时点ICP 采用SMD效应量分别对不同时点(0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、3 d)的ICP值进行数据合并。Meta分析数据合并结果见图1。有8篇研究报道了用药干预后0.5 h的组间(高渗盐水组vs.甘露醇组)ICP数据；9篇文献报告了用药干预后1 h的组间ICP数据；8篇文章报道了药物干预后2 h的组间ICP数据；8篇研究报告了干预后3 h的组间ICP数据；5篇文献报道了用药后4 h的组间ICP值；4篇论文报道了使用药物后5 h的组间ICP值；4篇文章报告了干预后6 h组间ICP值；2篇研究报道了用药干预3 d后的组间ICP值。异质性分析结果均提示不同时间分层的同一时点的各研究间存在高度异质性(I2=95%,0.5 h;I2=88%,1 h;I2=79%,2 h;I2=85%,3 h;I2=92%,4 h;I2=88%,5 h;I2=84%,6 h;I2=97%,3 d)，故随机效应模型被采用。合并的SMD分别为-1.91(95%CI=-2.80～-1.01,P<0.000 1,0.5 h); -0.36(95%CI=-0.83～0.12,P=0.14>0.05,1 h); -0.60(95%CI=-0.99～-0.20,P=0.003<0.05,2 h)；-1.26(95%CI=-1.76～-0.77,P<0.000 01，3 h)；-1.71(95%CI=-2.65～-0.77,P=0.000 4<0.05，4 h); -1.22(95%CI=-2.03～-0.41,P=0.003<0.05，5 h);-1.43(95%CI=-2.12～-0.73,P<0.000 1，6 h); -1.27(95%CI=-2.91～0.37,P=0.14>0.05，3 d)。数据合并结果显示于给药后的0.5 h高渗盐水治疗组ICP迅速下降，组间差异具有统计学意义；在随后0.5 h甘露醇组降颅压效力增加，组间差异无统计学意义；于药物干预后的第2 h起高渗盐水降颅压效力再次赶超甘露醇，组间差异持续至干预后的第6 h；当时间延长至药物干预后的第3 d时，组间ICP差异不再具有统计学意义。上述结果表明，在给药后的即时降颅压效果方面高渗盐的效力优于甘露醇。

图1 实验组与对照组不同时点ICP的Meta森林图

2.2.2 药效时长 有12篇研究分别报道了实验组与对照组关于一次药物干预后的药效总时长。本研究采用SMD效应量进行数据合并，Meta分析结果见图2。异质性检测结果显示，各研究间存在中度异质性(Chi2=49.18，I2=67%，P<0.000 1)，故随机效应模型被采用。数据合并结果显示SMD=0.89(95%CI=0.63～1.14，P<0.000 01，组间差异有统计学意义)，表明单次给药后高渗盐水降颅压方案的作用时长优于甘露醇。

图2 高渗盐水vs.甘露醇方案药效时长森林图

2.2.3 CPP 6篇文献报告了组间CPP数据，采用效应量SMD进行数据合并(图3)。各研究间存在中度异质性(Chi2=17.22，I2=53%,P=0.03)，故随机效应模型被采用。数据合并结果SMD为0.74(95%CI=0.46～1.02，P<0.000 01，组间差异有统计学意义)，表明相对于甘露醇方案，高渗盐水方案在降ICP同时可有效改善患者CPP。

图3 高渗盐水组与甘露醇组CPP森林图

2.2.4 AEs 7 项研究以不同形式报道了高渗盐水与甘露醇方案组的相关并发症及死亡情况的二分类数据，本研究采用效应量RR对其进行合并(图4)。异质性检测结果表明，研究间存在较小的异质性(Chi2=10.62，I2=34%,P=0.16)，故固定效应模型被采用。合并的RR=0.51(95%CI=0.38～0.70，P<0.000 1，组间差异有统计学意义)，表明与甘露醇降颅压方案相比，高渗盐水降颅压方案并不以增加不良事件发生率为代价来发挥效应。

图4 实验组与对照组AEs合并结果森林图

2.3 亚组分析 为深入挖掘高渗盐水降颅压的最佳浓度及剂量，故本研究提出了此亚组分析。通过对盐水浓度进行分层分析发现，3%的高渗盐水降颅压效能略低于20%甘露醇；7.5%、10%、23.4%高渗盐水降颅压效力与20%甘露醇相当(表2)。此外，对7.5%高渗盐水关于给药剂量的进一步亚组分析提示4 mL/kg剂量可能是降颅压的较优剂量(表2)。

表2 关于ICP降幅的分层分析汇总表

2.4 敏感性与发表偏倚分析 为进一步探讨Meta分析结果的稳健性，本研究分别对报道了以上主要结局指标的相关研究数据进行依次剔除及行剔除后的再次合并分析。合并结果均具有统计学意义(P<0.05)，表明本研究敏感性较小数据合并结果稳定可靠。此外，该Meta分析对以下结局指标(时点ICP、药效时长)进行了发表偏倚分析。各漏斗图基本对称发表偏倚较小(图5)。综上，该Meta分析结果在统计学层面是科学、稳定、可信的。

A：时点ICP； B：药效时长图5 发表偏倚检测漏斗图

3 讨 论

人脑由约80%的水组成，这意味着可以通过调控跨血脑屏障的水的流动来改变脑组织体积。因高渗剂滞留于血脑屏障，从而导致渗透梯度形成，进而导致水从脑组织透过血脑屏障进入血液，达到降ICP的目的。与其他高渗剂类似，高渗盐水输注会增加大脑和血液之间的渗透梯度，但值得注意的是，细胞膜对钠离子的通透性远低于血管内皮从而导致压力梯度主要存在于细胞质与血管间，这意味着给药后大部分流体动员来自胞内空间(与以组织间隙脱水为主的甘露醇不同)。DeNett等[31]的Meta分析认为，高渗盐水可能是替代甘露醇管理ICP的有效方法。本研究的数据合并结果显示，高渗盐水可有效管理ICP，其主要表现在药物起效迅速且持续时间长，其中指标时点ICP与药效时长可体现。此外，为明确高渗盐水浓度对ICP降幅的影响，本研究对浓度进行了分层分析，结果显示3%的高渗盐水降颅压效力略低于20%甘露醇；7.5%、10%、23.4%高渗盐水降颅压效力与20%甘露醇相当。进一步对7.5%高渗盐水关于给药剂量的亚组分析提示，4 mL/kg剂量可能是降ICP的较优剂量。Gemma等[32]将纳入的50例TBI患者随机分为7.5%高渗盐水组与20%甘露醇组，通过比较组间ICP降幅发现，7.5%高渗盐水降颅压效果优于对照组。韩雪馨等[33]通过检索国内外数据库对纳入的10篇RCTs进行数据合并，显示7.5%高渗盐水在降低ICP方面效果较甘露醇更佳(P=0.02)。此外，Jiang等[34]在动物研究的基础上，进一步研究了30例TBI并颅高压患者，以给药速率为干预措施随机将其分为 A、B 两组(7.5%高渗盐水，250 mL/hvs.125 mL/h)，通过对比组间ICP降幅发现，相对于125 mL/h，250 mL/h的输注速率可有效降低ICP、减轻脑水肿和下调炎性因子表达，在一定程度上保护脑组织；这与本研究的结果类似，即4 mL/kg 剂量可能是降ICP的优选剂量，但限于纳入数据的有限性，本研究不能深入对给药速率做出评价。进一步结合Jiang等的研究，本研究谨慎地认为250 mL/h(7.5%高渗盐水)的给药速率可能是管理ICP的较优方案，但按体质量个体化给药(4 mL/kg/h)的方案还值得进一步研究。

虽然降低ICP是关键的治疗终点，但在控制TBI患者的颅高压时确保充足的CPP也必不可少。在未受创伤的大脑中，脑的自主调节功能可在一定范围的CPP上确保足够的脑血流量。但对于TBI患者则不尽相同，TBI可能会损害自主调节功能，从而使脑血流量更加依赖CPP。Mangat等[35]的研究表明，在降低重型TBI患者ICP与改善CPP方面，高渗盐水疗法似乎更优于甘露醇方案。高渗盐水主要通过增加毛细血管内径、血浆量和心输出量，来对抗血管痉挛和灌注不足。此外，对于TBI性高颅压合并低血压休克患者高渗盐水的优越性将进一步凸显。

人们对高渗盐水相关并发症的担忧是制约其应用于ICP管理领域的重要因素。本研究的合并结果提示，相对于甘露醇方案，高渗盐水组具有较低的不良事件发生率。在关于渗透性脱髓鞘综合征方面(最令人担忧的并发症)，不仅本研究纳入的26项研究中未见报道，国内外相关Meta分析也未曾报道，这可能与单个研究间样本量较少有关。研究表明渗透性脱髓鞘综合征较易发生于营养不良和低钠血症的患者，究其原因可能与血清钠被快速纠正有关。此外，由于迅速增加的血容量而导致的急性心功能衰竭与肺水肿；血脑屏障的严重破坏所致的ICP反跳；急性脑组织脱水导致的桥接血管机械性剪切，从而导致蛛网膜下腔出血等并发症，还有待在今后的研究中深入关注。

本研究存在以下局限性：(1)在文献中，本研究没有发现由高钠血症引起的渗透性脱髓鞘综合症(罕见并发症)，这可能与单个研究样本量较少有关，故开展样本量更大的高质量RCTs是迫切的；(2)纳入的所有文献均为国内人群的RCTs，本研究的结论是否适用于其他人种还有待探讨；(3)因纳入数据的局限性与有限性，关于年龄、损伤程度、性别、损伤类型、给药途径的亚组分析无法开展；(4)ICP管理药物的最佳给药浓度、剂量、时间窗还有待大型RCTs澄清。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。