银屑病免疫学发病机制与生物制剂治疗

黎奕江 江文宇

1 宁波诺丁汉大学理工学院，浙江省宁波市 315154；2 广西壮族自治区江滨医院神经康复科，广西南宁市 530021

【提要】 银屑病发病机制复杂，与机体的免疫系统功能紊乱密切相关，患者外貌和身体机能均受到严重损害，病情反复发作，极难根治，严重影响患者的身心健康和学习工作。但随着研究的深入和技术的发展，不少生物制剂被批准用于银屑病患者的临床治疗并取得了比较满意的效果。本文就银屑病的免疫学发病机制和一些生物制剂的治疗原理、效果、不良反应、应用原则等进行综述，旨为临床治疗银屑病提供参考。

银屑病发病机制复杂，目前尚未完全明确，患者病情常年反复、难以根治，严重困扰患者的生活和工作。2008年我国六省市银屑病的流行病学调查结果显示，总标化患病率为0.47%，我国约有600多万银屑病患者[1]。临床上治疗银屑病的方案和药物众多，但均以控制病情进展、改善临床症状、改善患者生活质量为主，患者普遍对治疗效果不满意[2-3]。有研究[4]报告，维生素D缺乏很可能是银屑病发生与发展的重要诱因：银屑病的主要病理特征是角质形成细胞过度增殖、分化不足，真皮浅层微血管扩张，皮肤炎性细胞浸润，而缺乏维生素D可加重患者的皮肤炎症反应和免疫失衡，促进角质形成细胞增殖，破坏皮肤屏障功能，增加银屑病的发病风险。银屑病患者临床表现多样，其中以红色斑块上附着银白色鳞屑为主，患者身体通常出现边界清楚的红斑，红斑表面覆盖银白色鳞屑，常累及头皮和四肢伸侧，也可能会累及手掌、足底、生殖器等部位[5-6]。随着研究的不断深入，学者们发现银屑病的发病与机体的免疫功能紊乱密切相关，是一种全身性慢性炎症性疾病，常伴发一些与代谢或免疫相关的疾病，如代谢综合征、炎症性肠病、强直性关节炎等；由于炎性细胞因子的大量释放和免疫功能的异常，患者甚至会出现多个组织和器官的损伤，身体健康遭受严重威胁，生活质量下降[7-11]。本文就银屑病的免疫学发病机制、生物制剂的治疗及其安全性进行综述。

1 银屑病的免疫学发病机制

以往学者们普遍认为，银屑病是由辅助性T(helper T，Th)细胞1和细胞毒性T细胞1介导的自身免疫性疾病，而近年来研究发现，白细胞介素(interleukin，IL)-23/IL-17细胞因子轴在银屑病发病中的作用尤为突出，这可能与肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、IL-23、IL-17A等细胞因子能促进皮肤角质形成细胞过度增殖和免疫细胞浸润有关，故银屑病也被认为是一种炎症性皮肤病[12]。现在研究普遍认为，免疫细胞(如Th1细胞、Th17细胞、Th22细胞等)和细胞因子(如TNF-α、IL-12、IL-23、IL-17A等)在银屑病的发生与发展中均发挥重要的作用[13-16]。

2 银屑病的生物制剂治疗

生物制剂是指从动物组织中提取的或利用重组DNA技术大规模合成的、具有一定药理活性的生物蛋白分子，可分为抗体、融合蛋白和重组细胞因子，根据其作用机理可分为抗细胞因子生物制剂和抗T淋巴细胞生物制剂，其可模拟或干扰机体内某种蛋白分子的功能[17]。目前，TNF-α拮抗剂、IL-12/23拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-23拮抗剂等已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于银屑病患者的治疗。

2.1 TNF-α拮抗剂 TNF-α拮抗剂包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗等。依那西普是一种TNF受体融合蛋白，可通过竞争性结合血液中的TNF而阻断其与细胞表面TNF受体的结合，从而减轻患者机体的炎症反应；英夫利昔单抗是一种与可溶型及膜型TNF-α均具有较高亲和性的人鼠嵌合单克隆抗体；阿达木单抗是一种性质和作用机制均与英夫利昔单抗相同的全人源化单克隆抗体；赛妥珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)1抗体的抗原结合片段，能结合TNF-α而抑制其生物活性，从而减轻患者炎症反应，缓解症状；戈利木单抗是一种TNF-α特异性人IgG1抗体[18]。依那西普是首个被美国FDA批准用于治疗斑块型银屑病的生物制剂，治疗12周时皮损严重程度改善率达到75%的患者达50%，但部分患者可能会出现结节性血管炎、严重感染等不良反应，同时有增加患者发生恶性肿瘤、心力衰竭的风险[19-21]。英夫利昔单抗在2005年被美国FDA批准用于治疗银屑病关节炎，2006年被批准用于治疗中重度斑块型银屑病，主要通过输液给药，但由于机体可产生中和抗体，长期使用效果不理想[14]。阿达木单抗于2005年被美国FDA批准上市用于治疗银屑病关节炎，有增加患者发生心力衰竭、感染及恶性肿瘤的风险[22]。赛妥珠单抗于2018年被美国FDA批准上市，可用于治疗中重度斑块型银屑病，由于其不能通过母乳或胎盘发生转移，可用于妊娠期及哺乳期银屑病患者的治疗。戈利木单抗于2013年被美国FDA批准用于治疗银屑病关节炎，可改善皮损，但可能会导致患者感染加重或诱发黏膜皮肤利什曼病[23]。

2.2 IL-12/23拮抗剂 乌司奴单抗是一种IL-12/IL-23拮抗剂，能与IL-12、IL-23共有p40亚基结合，抑制IL-12、IL-23活性，破坏IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的级联反应，阻断银屑病发病进程。乌司奴单抗于2008年在国外获批用于治疗银屑病，具有良好的有效性、长期稳定性和安全性[24]。

2.3 IL-17拮抗剂 包括苏金单抗、艾克珠单抗、布罗达单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗等。苏金单抗是一种高选择性的全人源化单克隆IgG1抗体。艾克珠单抗是一种能与IL-17A特异性结合而阻断其活性的人源性抗IL-17A单克隆IgG4抗体。布罗达单抗可阻断IL-17A、IL-17F信号通路，减轻炎症反应。苏金单抗于2015年获批用于治疗中重度斑块型银屑病、银屑病关节炎、严重头皮银屑病，其主要不良反应为鼻咽炎，少数患者使用后可能会发生心血管事件或诱发恶性肿瘤，肠炎患者慎用。部分银屑病患者使用艾克珠单抗维持治疗能取得较好的疗效，但可能会诱发鼻咽炎、念珠菌感染或心血管事件。布罗达单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗均能有效缓解中重度斑块型银屑病患者的临床症状，但布罗达单抗可能会增加患者发生精神疾病的风险，有自杀倾向的患者、肠炎患者慎用[25]。

2.4 IL-23拮抗剂 IL-23拮抗剂主要有古塞奇尤单抗、蒂尔他昔单抗、瑞莎珠单抗、米吉珠单抗，能与IL-23 p19亚基特异性结合，减轻银屑病患者的炎症反应，缓解症状。古塞奇尤单抗于2017年被美国FDA批准上市用于治疗中重度斑块型银屑病，但停药后病情容易复发，还可能会导致鼻咽炎和心血管事件的发生[26]。蒂尔他昔单抗于2018年被美国FDA批准用于中重度斑块型银屑病患者的治疗，其不良反应主要为鼻咽炎；瑞莎珠单抗在2019年获批用于中重度斑块型银屑病患者的治疗，其治疗有效性和安全性均较高[27]。

2.5 T细胞调节剂 主要有阿法赛特和依法利珠单抗。阿法赛特可与T淋巴细胞表面抗原结合，从而干扰其活化。依法利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，作用机理与阿法赛特类似[28]。使用阿法赛特治疗的银屑病患者可能会出现关节侵蚀、滑膜炎等严重不良反应，患者发生肿瘤的风险增加，该药在2011年已退出市场。部分长期使用依法利珠单抗治疗的患者可能会发生多灶性白质脑病，因此该制剂在2009年已退出市场[29]。

3 生物制剂疗效的比较

3.1 生物制剂疗效指标 皮损面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index, PASI)评分能够在一定程度上反映银屑病患者病情的严重程度，通常被用来评估药物治疗效果，PASI 75是指使用药物治疗之后患者的皮损消退了75%以上，PASI 90是指使用药物治疗之后患者的皮损消退了90%以上，PASI 100是指使用药物治疗之后患者的皮损已经完全清除。

3.2 同类生物制剂疗效的比较 (1)TNF-α拮抗剂：以PASI 75、PASI 90为疗效评估指标，治疗10～16周时，英夫利昔单抗、阿达木单抗和培塞利珠单抗治疗中重度银屑病患者的疗效优于依那西普，其中阿达木单抗的治疗效果最好。(2)IL-12/23 拮抗剂：治疗12～24周时，乌司奴单抗治疗中重度银屑病患者的PASI 75有效率为70%～72%、PASI 90有效率为40%～55%。(3)IL-17拮抗剂：司库奇尤单抗、依奇珠单抗的疗效相当，治疗12周时，治疗中重度银屑病患者的PASI 75有效率为81.6%～88.7%，PASI 90有效率为59.2%～69.9%。(4)IL-23拮抗剂：古塞奇尤单抗与瑞莎珠单抗的疗效相当，治疗16周时，二者治疗中重度银屑病患者的PASI 75有效率分别为91.2%和88.8%，PASI 90有效率分别为73.3%和75.3%，均优于蒂尔他昔单抗和米吉珠单抗[30-32]。

3.3 不同类生物制剂疗效的比较 治疗10～16 周时，IL-17拮抗剂和大部分IL-23拮抗剂治疗中重度银屑病患者的疗效均优于TNF-α拮抗剂，IL-17拮抗剂和IL-23拮抗剂优于IL-12/23 拮抗剂乌司奴单抗疗效(除外蒂尔他昔单抗、米吉珠单抗)[32]。

4 生物制剂治疗应注意的问题

《中国银屑病生物治疗专家共识(2019)》指出，规范化、安全化使用生物制剂治疗银屑病患者可显著地提高临床疗效，减少不良反应的发生；治疗目标是控制患者临床症状、改善患者生活质量[33]。《中国银屑病生物治疗专家共识(2019)》新增了使用生物制剂治疗银屑病患者前的筛查与监测原则，并就治疗前的筛查和治疗过程中的安全性监测指标、用药期间相关指标的监测频率、疗效衰退的应对措施、停药和维持治疗、再次启动治疗的时机、特殊人群用药及用药原则等作了详细说明[2,33]。

4.1 失效与停药 使用生物制剂治疗银屑病患者的过程中，可能会出现原发性失效或继发性失效，若患者对按推荐剂量、首次应用的生物制剂治疗未达到临床反应标准称为原发性失效，若患者开始治疗时有效但随着治疗的继续而出现疗效衰减或无效称为继发性失效。患者对一类生物制剂原发性失效并不意味着其对同类的其他生物制剂也失效，但可能预示着其使用该类生物制剂治疗的疗效降低[2]。而导致疗效降低的主要原因是患者机体产生的抗药抗体附着在药物的结合部位中和药物和/或与药物形成免疫复合物，阿达木单抗和英夫利昔单抗出现抗药抗体的风险较高[34]。药物失效、不良反应、病人选择、药物退市和药物覆盖等是均银屑病患者停用生物制剂治疗的重要原因，停用一种生物制剂到开始使用另一种生物制剂的间隔时间(洗脱期)在患者病情允许的情况下是原生物制剂停用后3～4个半衰期[31]。

4.2 不良反应 使用生物制剂治疗银屑病患者可能会导致注射部位反应、上呼吸道感染、尿路感染、真菌感染、单纯疱疹病毒感染等不良反应的发生，对于结核病、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等患者，罹患恶性肿瘤(包括实体瘤和淋巴网状恶性肿瘤)、脱髓鞘疾病、心力衰竭、炎症性肠病等疾病患者，使用减毒活疫苗的特殊人群，使用前需要进行谨慎评估[31,35]。部分患者出现不良反应可通过转换药物加以解决，如将一线治疗药物切换为二线治疗药物，或使用较新的生物制剂进行治疗，一般能取得较好的效果，改善患者的病情[36-37]。

4.3 联合治疗 使用生物制剂治疗银屑病患者若疗效不佳首先可以考虑增加给药剂量、给药频率来提高疗效，若效果仍不理想可考虑联合用药治疗。研究发现，依那西普与甲氨蝶呤联合治疗的效果优于单用依那西普治疗[38]；英夫利昔单抗与甲氨蝶呤联用、甲氨蝶呤与阿达木单抗联用可提高皮损清除效果，降低英夫利昔单抗的免疫原性[31,39]；生物制剂与窄谱中波紫外线联用可以加速皮损清除[31]；IL-17拮抗剂和IL-23拮抗剂作为较新的生物制剂，目前尚缺乏其联合治疗的报告和推荐[40]。但联合治疗也存在一定的问题，如生物制剂与窄谱中波紫外线联用时可能会增加皮肤肿瘤的发生风险。

4.4 疗效预测与药物转换 不同制剂治疗银屑病的作用机理并不相同，疗效也因人而异，将一些预测性生物标志物用于指导治疗可达到精准治疗、提高疗效的目的。目前用于判断生物制剂治疗银屑病患者疗效的预测性生物标志物主要有HLA-C*06:02、TLR10基因的rs11096957、HLA-C基因的rs10484554、ERAP1基因的rs151823和rs26653等，如HLA-C*06:02阴性患者对阿达木单抗的反应显著优于乌司奴单抗，既往或当前吸烟、既往使用过两种或多种生物制剂、有糖尿病病史的患者使用IL-17拮抗剂治疗时无反应的比例较高；肥胖、性别也会对患者发生用药不良反应产生一定的影响[40]。药物转换可在生物制剂之间进行，也可以在生物制剂与传统治疗方案之间进行，但应注意不同生物制剂间的药物转换间隔时间，进行药物转换后要注意观察患者症状体征、功能状态和影像学等的变化，以及不良反应的发生情况。

5 小 结

银屑病的发病机制复杂，治疗效果不理想，难以根治，尽管生物制剂的问世使其治疗效果上了一个新的台阶，但使用针对某一个靶位的特异性药物治疗仍很难获得很满意的效果，多靶位联合用药、生物制剂联合传统中药治疗或可作为新的治疗思路。