高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展

黄楷壮

中山大学附属第五医院重症医学科，广东省珠海市 519000

【提要】 呼吸暂停可引起交感神经活性增加、激素水平变化、水钠潴留、氧化应激和炎症反应、胸膜腔内压力的变化和睡眠结构的改变等病理生理改变，最终导致血压升高。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与非杓型血压、顽固性高血压等高血压表型关系密切，而高血压合并OSA患者的治疗是一个综合干预与管理的过程。本文就高血压合并OSA的流行病学、发病机制、不同表型和治疗管理等的研究进展进行综述。

随着高血压患病人群的不断扩大、高血压研究的不断进步，高血压的预防和控制备受临床工作者的重视。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)的发病率较高，影响着15%～24%的成年人[1]。研究表明，OSA与高血压的发病和死亡均独立相关[2]。在欧洲心脏病学会和美国心脏病学会发布的高血压诊治指南中，OSA已被列为高血压的病因之一[3-4]。本文就高血压合并OSA的流行病学、发病机制、不同表型和治疗管理等的研究进展进行综述，旨为临床诊治提供参考。

1 高血压合并OSA的流行病学

高血压合并OSA非常普遍，OSA患者的高血压患病率达到30%～70%，30%～80%的高血压患者患有OSA[5]，顽固性高血压患者的OSA患病率甚至超过80%[6]。无论是横断面研究还是前瞻性研究结果均显示，高血压与OSA的关系十分密切。

1.1 横断面研究 Nieto等[7]对6 132名居住在社区的≥40岁成年人就睡眠呼吸暂停与高血压之间的关系进行横断面研究，研究采用多元分析方法，比较了最高呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)组成年人(AHI≥30次/h)和最低呼吸暂停低通气指数组成年人(AHI<1.5次/h)罹患高血压的情况，发现前者罹患高血压的风险是后者的1.3倍。加拿大圣迈克尔医院睡眠中心的一项研究报告显示，在2 677名成年人中，AHI>50次/h的OSA患者的高血压患病率达53.6%[8]。

1.2 前瞻性研究 一项进行了4年随访的针对美国威斯康星州30～60岁政府雇员的前瞻性研究结果显示，AHI≥15次/h的OSA受试者与无OSA的受试者相比，其发生高血压的概率增加了3.2倍[9]。Hu等[10]对73 231名女护士进行了8年随访，以习惯性打鼾作为睡眠呼吸紊乱的标准，发现习惯性打鼾者的新发高血压风险值为1.55。

2 OSA相关高血压的病理生理学

OSA患者在睡眠中反复出现与上气道塌陷有关的呼吸暂停/低通气，进而引起夜间低氧和高碳酸血症，导致血压升高和心血管事件的发生[11]。目前关于OSA相关高血压的可能发病机制包括自主神经功能的改变、激素水平变化、水钠潴留、氧化应激和炎症反应、胸腔内压力的变化和睡眠结构的改变等。

2.1 交感神经活性增加 OSA患者间歇性低氧、微觉醒激活交感神经活性，使肾素、血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺等物质释放增加，从而增加心输出量和引起周围血管收缩，促使血压升高[12]。有研究[13]发现，患者在睡眠期间发生OSA事件时出现血压和心率的波动与其交感神经活性的间歇性波动相关联。

2.2 激素水平变化和水钠潴留 OSA患者肾交感神经被激活，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起上述激素分泌增多。肾素-血管紧张素-醛固酮系统被认为是介导高血压发生的重要因素，可通过血管收缩和水钠潴留引起血压升高。此外，醛固酮可改变血管内皮的完整性，增加细胞旁通透性，在机体醛固酮增多时，其上气道平滑肌细胞膜上的醛固酮受体可导致咽部水肿，加重OSA[14]。

2.3 氧化应激和炎症反应 OSA患者夜间发生间歇性低氧和反复再氧合，会促进氧自由基的产生，激活全身炎症反应，导致内皮细胞的内皮素-1生成增加，一氧化氮生成减少，最终损害内皮功能，导致动脉外周阻力增加，血压随之升高[15]。 Kato等[16]通过评估OSA患者输注血管扩张剂后动脉的血流反应发现，OSA患者内皮功能发生障碍。氧化应激、炎症反应和内皮功能障碍在OSA患者高血压和血管并发症的发病中均起着关键作用。

2.4 胸膜腔内压变化相关的血流动力学机制 OSA患者发生上气道阻塞时会产生一系列不良的血流动力学变化，OSA事件发生的直接机械效应使其胸腔内负压骤增，一些患者的胸膜腔内压甚至可低至-60 mmHg，会显著增加患者房室壁张力和心肌耗氧量，使室间隔偏移，左右心室前后负荷增加，导致高血压的发生[17]。

2.5 睡眠结构的改变 睡眠结构的改变可以影响机体的心血管系统功能。人体在快速眼动睡眠期，由胆碱能所介导的对舌下神经的抑制会导致颏舌肌张力的减少，显著增加上气道塌陷的倾向，导致OSA病情加重[18]。此外，OSA患者的睡眠不足也与其内皮功能障碍和动脉硬化有关，而后者可引发和加速高血压的发生[15]。

3 OSA和高血压表型的关系

大量流行病学资料表明，OSA患者存在特殊的高血压类型，常见的有非杓型血压、血压变异性和顽固性高血压。

3.1 OSA和非杓型血压 人体正常昼夜血压节律呈“杓型”，健康人的夜间血压较日间血压低，夜间血压下降小于日间血压值的10%称为“非杓型”。夜间血压高于白天血压值则称为“反杓型”，即夜间高血压。夜间高血压患者常出现严重的靶器官损害，发生中风、心力衰竭等的风险更高[19]。与非OSA者相比，OSA患者明显缺少杓型血压的昼夜节律。Loredo等[20]报告，在未经治疗的轻度至重度OSA患者中，84%的患者表现为非杓型血压。

3.2 OSA和血压变异性 人体血压是随着时间的推移而发生持续性变化的，这也是心血管系统对外界因素反馈的结果。不同时间节点测量得的血压值在既往相同时间间隔内的波动，我们称之为血压变异性[21]。血压变异性与高血压患者的靶器官损害密切相关，并且是患者心血管事件、病死率的重要预测因子[19-21]。OSA可以增加高血压患者的夜间血压变异性[22]。

3.3 OSA与顽固性高血压 与非顽固性高血压患者相比，顽固性高血压患者发生心血管事件的风险更高，而OSA是顽固性高血压的重要致病因子。针对OSA的治疗可以改善顽固性高血压患者的OSA症状和血压控制状况。Martínez-García等[23]报告，随机接受持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)治疗的OSA患者，其24 h平均血压和舒张压均能得到很好的控制。荟萃分析表明，对顽固性高血压合并OSA患者进行CPAP治疗，能让其在血压下降方面获益[24]。

4 高血压合并OSA患者的管理

4.1 生活方式干预 研究表明，对高血压患者的生活方式进行干预对其血压控制会产生积极的影响，但有关生活方式干预对OSA患者血压影响的研究较少，大多数的研究集中于生活方式干预对OSA严重程度的影响。Maki-Nunes等[25]报告，OSA合并代谢综合征患者在饮食调节和运动3个月后体重减轻，OSA的严重程度和血压水平也会得到明显改善。Chirinos等[26]报告，减重结合CPAP治疗能更有效地降低高血压合并OSA患者的收缩压。

4.2 药物治疗 Kraiczi等[27]比较了5种常用降压药物(阿替洛尔、氨氯地平、依那普利、氢氯噻嗪、氯沙坦)对高血压合并OSA患者血压的影响，发现这些药物对患者日间血压的控制效果相似，阿替洛尔降低患者夜间血压的效果较好，但所有药物对OSA的严重程度均无改善作用。最近，Gaddam等[28]评估了水钠潴留对顽固性高血压患者OSA严重程度的影响，发现12例顽固性高血压患者在服用安体舒通8周后血压显著降低，OSA严重程度也显著降低。Kasai等[29]研究发现，在强化利尿治疗后，高血压合并OSA患者的OSA严重程度稍有降低，且患者夜间下肢水肿的减轻与AHI的下降相关，夜间下肢水肿与颈围发生同步变化，提示睡眠平躺时体液从下肢到颈部的重分布会加重患者OSA的严重程度。最近的一项试验发现，与清晨给药相比，夜间给药治疗高血压合并OSA患者可使夜间收缩压和舒张压进一步降低[30]。这提示夜间服用降压药物治疗对经常出现夜间高血压的OSA患者可能是一个更好的选择。由于药物治疗高血压合并OSA患者的随机对照研究较少，样本量也相对不大，因此目前尚没有最佳降压治疗方案的确切结论。

4.3 CPAP CPAP是OSA患者的一线治疗方法，对于具有良好依从性的OSA患者，CPAP几乎可以消除其所有呼吸暂停事件[30]。一些研究结果显示，在睡眠期间使用CPAP治疗可有效地降低OSA患者的血压水平，但另一些研究却得到相反的阴性结果[31-33]。之所以出现这种情况，一方面可能是因一些研究中的OSA患者并非都患有高血压，另一方面可能是因为受试者的CPAP治疗依从性不佳，这些因素均会削弱CPAP对OSA患者血压的影响。CPAP对顽固性高血压合并OSA患者血压的改善效果最为显著，几乎在所有随机对照试验中均发现，CPAP治疗后患者的血压显著降低[23-24]。

5 小 结

随着研究的不断深入，高血压合并OSA患者越来越受到重视。OSA在高血压患者中是一种普遍存在的疾病，特别是在顽固性高血压患者中。OSA与高血压的这种密切的联系是由多种病理生理机制介导的，对于疗效不佳的高血压患者应积极进行OSA筛查。对OSA合并高血压患者需采用综合的方法进行管理，以便能最大程度地使血压达到目标控制水平并减轻OSA的不良影响。