新一代SpyGlass单人操作胆道镜系统诊疗不明性质胆道狭窄的研究进展

陈康迪， 殷霖霖，缪林，季国忠，张秀华

胆道狭窄是临床高发消化道疾病，系肝内或肝外胆管系统因各种因素导致节段性狭窄，可引起胆汁淤积、血清学或胆汁标志物异常及胆管炎。胆道狭窄分为良性和恶性胆管狭窄，良性胆道狭窄约占胆管狭窄的 30%[1]，形成的原因通常包括：炎症性因素、先天异常因素、医源性因素，其中医源性因素占主要部分。恶性胆道狭窄病理生理学机制复杂，临床症状不明显，主要由胆道肿瘤性因素或外源性压迫疾病所致，如肝门部胆管癌、胆囊癌、十二指肠壶腹周围癌、胰腺癌及周围淋巴结转移。胆管癌和胰腺癌引起的恶性狭窄在临床中最为常见[2]。由于胆管狭窄病因复杂，如何鉴别性质不明胆道狭窄(indeterminate biliary stricture，IBS)的良恶性是临床上的一个难题。胆道狭窄临床诊断手段多样，实验室检查如血清学标志物、胆汁标志物；非侵入性影像学检查如B超，CT；侵入性检查如内镜逆行胰胆管造影术 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) 、经皮胆道镜(percutaneous transhepatic choledochoscope，PTCS)、胆道内超声(intraductal ultrasonography，IDUS)、经口胆道镜(peroral cholangioscopy，POCS)。胆管狭窄的诊断工具选择多样但缺乏标准，各类方法诊断敏感性及特异性不尽相同。经口胆道镜技术可经自然管道直接观察胆管病变，同时配备各种专用附件执行相应的诊断和治疗操作，显然已成为诊断原因不明胆管狭窄的重要手段。近年来，单人操作经口胆道镜技术不断发展，新一代的数字化SpyGlass胆道镜系统( SpyGlassTMDigital System，SpyGlassTMDS)，因其易用性、直观性在诊治良恶性胆道狭窄中大放光彩。 目前国内对于SpyGlassTMDS诊治胆管良恶性狭窄的认知方面尚无共识，本文旨在对现有的相关研究进行综述从而为临床实践提供理论参考。

1 SpyGlassTM DS的组成及操作流程

2007年由Chen[3]首次报道SpyGlass数字单人操作胆道镜系统(Digital single-operator cholangioscopy system，DSOC)对胆道疾病的诊治价值。2015年，新型SpyGlass系统——SpyGlassTMDS( Boston Scientific，Marlborough，MA，USA)问世，国内外均有相关研究报道了这种新型装置在临床上的应用[4]。其由数字成像控制器和一次性使用胆胰管成像导管两部分组成，SpyGlassTMDS的输送导管直径3.3 mm，内置四个通道，分别是两个专用冲洗通道、一个光学观察镜通道、一个直径1.2 mm的治疗通道，导管可实现四方向头端偏移，便于在狭小管腔内精确操控治疗[5]。SpyGlass是超细的胆道内窥镜，首先内镜医师借助ERCP技术，使十二指肠镜进入十二指肠大乳头，接着使用内镜下乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy， EST) 或内镜下十二指肠乳头气囊扩张术(endoscopic papillary balloon dilatation， EPBD) 扩张乳头，将导丝送至胆道内，沿导丝插SpyGlass外套管，通过狭窄段后再缓慢退镜并观察狭窄部位，对部分视觉判断恶性狭窄可行直视下活检，并可通过其活检孔置入光纤或操作附件进行镜下狭窄或结石病变治疗[6]。其直接可视化探头设计和强大的冲洗功能确保了清晰完整的手术视野，Spy Bite活检钳可对胆胰管狭窄病灶组织的进行精确活检，在取样和诊断方面取得良好的效果[7]。新一代SpyGlassTMDS与前几代Spyglass系统相比，提供了更高的图像分辨率，拓宽了60%的视野，易于操作并且锥形远端更容易通过导丝进入胆总管内[8]。

2 SpyGlassTM DS对良恶性胆道狭窄的诊断

在临床工作中，良恶性胆道狭窄有时依靠影像学检查难以辨别，侵入性检查如ERCP 下细胞刷检和胆管活检鉴别良恶性狭窄敏感性较低。ERCP的组织取样依赖于基于透视下狭窄或导管内病变表现的病理定位，这在原发性硬化性胆管炎患者中尤其困难，因为病变可能弥漫性累及胆管，因此很难获得靶向活检样本[9]。SpyGlassTMDS主要优点是能镜下直视准确定位病变并提取有针对性的活检样本。在临床诊疗中，胆道狭窄的视觉和组织学诊断是至关重要的，因为狭窄的良恶性质决定了患者的治疗方案。在一项纳入61例性质不明胆道狭窄患者的多中心研究中，尽管总体诊断敏感性适中(52%～63.6%)，但在57例最初怀疑为恶性病变的患者中，有33例通过镜下检查避免了不必要的手术切除[10]，因此，对于诊断不明确的患者，胆道镜检查具有巨大的临床使用价值。

2.1 视觉诊断(visual impression，VI)

SpyGlassTMDS提示胆道良性狭窄的表现通常为结构光滑、呈细颗粒样，无新生血管或肿块；而胆道恶性狭窄的表现包括胆管内菜花样新生物、胆道黏膜浸润性病变、扩张的血管结构、边界不规则、管腔部分闭塞、表面不规则、易渗出[7]。

一项系统回顾报告称，在胆道镜检查中，四种特征(肿瘤血管、乳头状突起、结节或息肉样肿块以及浸润性病变)通常用于检测恶性胆管狭窄。术语“肿瘤血管”通常用于描述不规则扩张和弯曲的粘膜血管，代表肿瘤新生血管，胆道狭窄内出现“肿瘤血管”高度提示胆道恶性肿瘤的可能[11]。在一项前瞻性研究中，Kim等[12]证明“肿瘤血管”是高度特异性的胆道镜检查结果，他们在61%的胆道恶性肿瘤患者中发现不规则扩张和弯曲的血管，而在良性胆道狭窄的患者中没有发现，因此“肿瘤血管”的观察是一种鉴别胆道良性和恶性狭窄的合适方法。SpyGlass镜下另一个高度怀疑恶性病变的特征是颗粒状或乳头状突出物。“乳头状突起”用于描述胆道表层上皮不规则乳头状突起呈现出浅层扩散模式。Wakai等[13]证实，胆管镜下细小颗粒状或细小乳头状黏膜外观是乳头状胆管癌浅表导管播散的特征。“结节或息肉样肿块”是以不规则形状的黏膜、肿瘤血管占据胆道间隙为特征。“浸润性病变”的特征是平滑、狭窄的胆管，其上的新生血管细微而不密集，这在病理学上与上皮下蔓延的纤维化肿瘤有关，与其他视觉特征相比，“浸润性病变”会加大获得诊断组织的难度。值得注意的是，有验证研究表明，肿瘤血管、乳头状突起、结节肿块和浸润性病变的观察者间一致性呈现为中等水平，Kappa值分别为0.12～0.26、0.43～0.54、0.26和0.34。尽管如此，研究人员认为这四个镜下特征很重要，在需要视觉印象进行胆道狭窄恶性判断时应加以评估[14-15]。

有报道称使用亚甲基蓝辅助胆道镜可以进一步描述胆道粘膜的变化，Hoffman等[16]研究发现，正常和非发育不良的粘膜以均匀的浅蓝色染色为特征，而炎症和发育不良的粘膜以鲜艳和不均匀的深蓝色染色为特征。目前还需更多的研究来描述色素内窥镜在胆管镜检查中的应用。

Laleman[17]等综合了共计 600 余名患者的临床资料，得出内镜直视下胆管狭窄良恶性诊断的敏感性、特异性、准确率、阳性预测值、阴性预测值分别为 90.8%、90.9%、90.8%、89.5%、92.0%。尽管SpyGlassTMDS直接可视化在性质不明胆道狭窄中具有良好的应用价值，但是这些直视化特征仍不能取代组织病理学活检作为恶性胆道狭窄的金标准。最近有研究报道，在某些原发性硬化性胆管炎、 IgG4相关硬化性胆管炎病例中，镜下直视亦可发现类似肿瘤血管的扩张迂曲血管团，造成假阳性诊断[18-19]。由Shan等[20]进行的一项回顾性研究，纳入108例不确定狭窄患者，该研究旨在评估SpyGlassTMDS系统的诊断性能，研究得出SpyGlassTMDS视觉印象诊断敏感性为97%，特异性为93%，阳性预测值为90%，阴性预测值为98%。在确诊的肿瘤患者中，45%有肿瘤血管，41%有浸润性狭窄，31%有绒毛状肿块，17%有指状绒毛状突起。但在9%的良性病变患者中发现浸润性狭窄，2%的良性病变患者中发现肿瘤血管。这些资料表明，良恶性胆道狭窄诊断不能仅仅基于SpyGlassTMDS直视下的表现，组织学诊断仍是至关重要的。通过SpyGlass检查获得的视觉印象在寻找良恶性胆道狭窄的某些特征时，提高了诊断敏感性，因为人们倾向于将迂曲的血管、解构紊乱的新生物、浸润样的病变归类为恶性狭窄的视觉诊断标准，同理认为良性狭窄均表现为黏膜光滑、无异常血管。

SpyGlassTMDS视觉印象的一个主要缺点是缺乏标准化的视觉分类系统，尤其当SpyGlassTMDS诊断狭窄良恶性的准确性部分取决于操作者的个人经验水平。根据Stassen等[21]进行的研究显示，在缺乏客观的胆道镜视觉诊断标准时，仅依靠操作者个人视觉印象做出自信的视觉良恶性判断会导致虚高的诊断准确率和较差的观察者间一致性。因此，内镜医师不能仅凭胆管狭窄处是否有丰富血管、黏膜是否光滑等刻板印象来鉴别狭窄良恶性。有研究尝试提出新的胆道图谱分类系统，但缺乏对新分类系统进行标准化的对比研究。Robles Medranda等[22]最初根据形态学和血管特征(即息肉样、溃疡性、蜂窝状等)对病变进行视觉标准化分类，得到了较高的敏感性和特异性，但不同操作者间观察一致性较差。随后其提出将新生血管形态(即定义为不规则或蜘蛛状的血管)继续纳入到分类标准中，最终取得了较好的观察者间一致性。2020年，Sethi[15]等人提出了摩纳哥分类法，该分类法结合了八个可观察的标准(是否狭窄、病变、粘膜特征、乳头突出、溃疡、异常血管、瘢痕和明显的凹坑模式)，得出了视觉诊断下溃疡和乳头状突起与恶性狭窄最为密切相关。与以往研究相比，该分类方法得出了相对合理的诊断准确率，提高了不同内镜操作人员的观察者间一致性。但是，在未来诊疗工作当中，仍需进行更多的的随机试验来确定更加严格的视觉标准。

2.2 SpyBite活检(SpyBite biopsy，SB)

尽管ERCP可显示胆管狭窄的位置、形态并可通过刷拭、活检获得的细胞学或组织诊断，但因其敏感性差而受到限制。Navaneethan等人报道ERCP细胞刷和活检的敏感性分别为45%和48.1%，即便两种方法相结合，灵敏度仅提高到59.4%[23]。与之相比，SpyGlass可以直接显示狭窄，并允许进行靶向活检，可较为准确地对不明原因的胆管狭窄进行良恶性诊断，具有高度特异性。根据2018年亚太ERCP俱乐部共识指南，通过ERCP常规刷式细胞学检查和钳式活检仍无法明确胆道狭窄性质时，推荐使用胆道镜引导的活检来提高诊断准确性[24]。在一项前瞻性的比较SpyGlassTMDS引导下活检与胆道细胞刷检诊断不明原因胆管病变的多中心研究中，SpyGlassTMDS引导下活检和细胞刷检的敏感性分别为(68.2%vs21.4% ，P <0.01) ，而特异性均无显著差异，证明了Spy Glass 内镜直视系统引导下活检较于胆管内细胞刷或活检钳盲检具有更高的敏感性[25]。Wen等[26]汇总了11篇关于SpyGlassTMDS诊断胆管良恶性狭窄的文献进行系统综述，共纳入356例胆道狭窄性质不明的患者，将SpyGlassTMDS靶向活检的诊断结果与手术组织学、尸检、长期临床随访结果进行比较。结果显示SpyGlassTMDS靶向活检的敏感性为74%、特异性为98%，得出了SpyGlassTMDS靶向活检诊断不明病因的胆道狭窄具有较高的敏感性和特异度的结论。

对于SpyGlassTMDS靶向活组织检查，则存在着如下问题影响其使用：①靶向活检获取的组织样本通常太小，无法进行准确的非现场病理学诊断; ②取样时建立准确诊断所需的理想活检数量未定; ③取样后处理活检标本技术的选择是否会影响病理结果。目前为止，国际上没有建立统一的SpyGlassTMDS活检使用标准，上述问题均会导致SpyGlassTMDS靶向活检诊断准确性的差异。在2018年发表的一项多中心回顾性研究中，镜下活检的敏感性仅为57.7%。研究人员认为，获得的标本数量缺乏标准化、标本体积小和缺乏现场细胞学评估是导致组织学诊断结果不尽人意的主要原因[27]。

那么究竟如何提升活检诊断准确性呢？首先便是提升胆道钳的活检技术，组织样本的获取大小主要限制于胆道钳的技术能力。由于SpyBite自身设计所导致标本体积偏小的问题，Boston 公司在其设计上做出了改进。新推出的SpyBite Max活检钳可在每次咬合时获取较前2倍大小的组织样本并具有更高的组织采集成功率[28]。然而其耗材昂贵，目前尚未在全国范围内推广。其次组织获取后标本处理技术也会对病理诊断产生一定的影响，在处理较小组织样本时，建议使用触摸印迹细胞学技术(touch imprint cytology，TIC)。在临床高度怀疑恶性而非现场组织病理结果未定的情况下，快速现场评估触印细胞学技术(rapid onsite evaluation of touch imprint cytology，ROSE-TIC)可作为有力辅助手段鉴别其良恶性。在一项纳入31例不确定胆道狭窄患者研究中，SpyGlassTMDS镜下行ROSE-TIC对诊断恶性肿瘤的敏感性提升至100%，特异性提升至88.9%[29]。然而，ROSE-TIC尚未在大规模胆道镜检查试验中得到验证。另一种处理较小样本的方法是细胞块技术。Baars等[30]对10名患者的240个上消化道SpyBite样本进行了研究，发现细胞块技术可减少挤压伪影。此外，与常规组织学处理方法相比，细胞块技术只需更小体积的样本就可获得同等的诊断准确性(1.49 mmvs2.02 mm，P<0.001)。然而，该对比分析是使用胃肠道样本进行的，因此又进行了一项纳入六名IBS患者的初步研究，结果显示细胞块技术适用于所有SpyBite样本处理。

目前为止，建立准确诊断所需样本量的最佳数量仍缺乏共识。WEN等[26]的亚组研究分析显示，活检次数>2次的诊断敏感性要高于活检次数<2次的敏感性，分别为 75%和 69%，提出准确诊断需要足够的活检组织。SpyBite建立准确诊断所需活检数量受样本处理技术(现场与场外)和狭窄位置(内部与外部)的影响。Bang等[31]人进行的一项随机对照试验，共有62名患者参与，其中三次活检建议用于非现场样本处理，一次活检建议用于现场样本处理，结果显示用于非现场样本处理的额外活检并没有提高诊断准确性。然而，Onoyama等[32]和Varadarajulu等[29]的回顾性研究建议至少进行四次活检分别用于非现场和现场处理技术。Varadarajulu等人还提出了对组织样本行现场技术处理时，外部狭窄相较内部狭窄需要更多的活检数量。

在一项大样本调查中，SpyBite 对胆道病变活检的组织采集充分率为 86.4%，而术前是否行胆道支架植入术是重要影响因素[33]。此外患者的年龄、血胆红素的水平、胆管狭窄的位置和操作者专业程度也影响胆管标本的采集和诊断准确率[34]。因此在后续的 SpyGlassTMDS对疾病诊断的研究工作中，有必要全面评估影响 Spybite 组织获取的因素

3 SpyGlassTM DS对胆道狭窄的治疗应用

对于不能接受外科手术切除且伴有胆道阻塞的恶性肿瘤患者，可通过内镜技术放置胆道支架解决狭窄问题。常规的内镜操作需要将导丝穿过狭窄段，为后续器械置入做准备，但部分胆道狭窄导丝无法通过，需最终通过SpyGlassTMDS识别狭窄口，直视下引导导丝穿过[35]。Park等[36]尝试在部分复杂胆管狭窄病例中行常规ERCP下放置导丝，导丝难以通过狭窄，对后续的狭窄扩张治疗造成了困难。在一项回顾性研究中，Bokemeyer等评估了在SpyGlassTMDS直接引导下通过胆管狭窄放置辅助导丝的可行性，共纳入23例在常规ERCP下放置导丝失败的患者，在SpyGlassTMDS引导下共进行了30次导丝置入尝试，成功率为70%，不良事件发生率为6.7%[37]。SpyGlassTMDS直接可视化功能也适用于外科手术后胆道解剖结构改变的治疗。例如SpyGlassTMDS引导下可直接显示移植后吻合区域的晚期纤维化狭窄，使得导丝放置成为可能，随后行狭窄扩张和支架置入[38]。以上结果均表明，在SpyGlassTMDS直接引导下，辅助导丝通过胆管狭窄是安全可行的。

在现代临床诊疗中，射频消融术(Radiofrequency ablation，RFA)广泛运用于胆道狭窄临床治疗，有研究显示可通过SpyGlassTMDS引导下行射频消融术破坏肿瘤细胞从而抑制肿瘤进展[39]。根据2017年的一项回顾性队列研究，12例胆管癌患者在SpyGlassTMDS直接引导下使用RFA治疗成功，术后仅有1例患者发生胆管炎。这表明SpyGlassTMDS直接引导下的RFA安全可行但其对不可切除胆管癌的长期临床疗效尚不清楚[40]。近期有研究报道，可将射频消融电极插入SpyGlassTMDS附件通道治疗不可切除胆管癌患者[41]。光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)是一种新的局部治疗手段，光敏剂对肿瘤细胞及正常细胞具有不同的亲和力，光生化反应选择性在肿瘤组织内进行，从而产生活性氧自由基杀死肿瘤细胞。2013年Zhou等[42]首次报道在胆道镜的辅助下经T管窦道途径用血卟啉介导的PDT可有效治疗胆管恶性病变。新一代SpyGlass系统介导的PDT治疗只需特定的激发光照射病变部位即可发挥治疗作用，对无光照的部位几乎不产生损伤。SpyGlass系统的引导既有利于胆管狭窄的定位和定性，也可减少光敏剂的用量，降低治疗成本。此外，还可对胆道狭窄患者行SpyGlass联合钬激光切割治疗以纠正胆道狭窄。钬激光作为一种新型激光，已广泛应用于临床各科疾病的治疗，其具有对周围肝脏及胆管壁组织损伤小、功率大、穿透度浅等优点，同时具有切割、电凝等功能[43]。目前，内镜微创介入治疗如SpyGlassTMDS广泛应用于良恶性胆道狭窄的治疗，人们对SpyGlassTMDS治疗胆管狭窄的探索虽已取得一定的成效，但其在临床应用方面仍需不断地探索和发展

4 SpyGlassTM DS并发症及预防

考虑SpyGlassTMDS尚无统一操作标准以及受到内镜医生操作经验及患者自身因素的影响，其并发症不可避免。相关术后并发症包括胆管炎、急性胰腺炎，胆道出血、穿孔等。其中以急性胆管炎最为常见，穿孔最为严重[34，44]。有研究显示SpyGlass操作比单纯ERCP操作总体并发症发生率高( 分别为 7% 和2.9% )，且SpyGlass操作后胆管炎发生率也较 ERCP高(1%和0.2%)。有一点我们需要特别注意的是行SpyGlassTMDS操作的患者具有选择偏向性。此类患者很可能因潜在的病变或是复杂的胆道解剖结构而无法行常规ERCP，这可能是导致SpyGlass操作比单纯ERCP操作总体并发症发生率高的原因。对于SpyGlassTMDS相关术后并发症，可以采取举措进行预防。SpyGlassTMDS术后胆管炎的发生可能与SpyGlass操作期间行胆管内冲洗相关，引起细菌逆行、胆管内压力增高，导致胆汁-静脉回流受阻和菌血症。在一项大型前瞻性研究中，289例接受SpyGlassTMDS治疗的IBS患者均常规服用预防性抗生素，术后胆管炎的发生率仅为1%[45]，证实了预防性抗生素的益处。因此，建议所有接受胆道镜检查的患者使用预防性抗生素并确保充分的胆道引流。目前多项术后随访表明，SpyGlass操作对胆道良恶性狭窄的诊疗总体安全有效，且相关术后并发症均在接受保守药物治疗后好转出院[46]。

5 SpyGlassTM DS应用缺陷

SpyGlassTMDS的局限性主要包括对操作人员的依赖性、高昂的成本以及胆道镜及其附件的技术局限性。首先，胆道镜检查的准确性高度依赖于操作者，可能会受到内窥镜操作人员经验不足的影响。随着内窥镜操作次数的增加，内镜医师逐渐熟练掌握SpyGlassTMDS操作器械，并且对胆道系统内部解剖结构有了更深入的理解。为了改善操作员之间的差异，有相关人员提出了模拟训练模型。Li等[47]对20名住院学员进行的随机对照试验发现，在模拟胆道镜检查中使用物理三维打印模型可显著提高操作员对解剖结构识别的准确性(P<0.05)，并缩短完成模拟胆道镜检查所需的时间。在未来的临床实践中，需要进行更大规模的研究以验证这些培训模型，确定熟练SpyGlassTMDS操作所需最佳培训时间，并比较该培训是否能减少临床实践中操作员之间的差异。

与传统内窥镜相比相比，SpyGlassTMDS的另一个局限性在于成本效益的分析。购买处理器、附件的高昂成本和维修成本被认为是不利于SpyGlassTMDS检查的因素。SpyGlassTMDS检查和治疗性操作费用高昂，一定程度上也限制了患者的使用。然而，SpyGlassTMDS的直接镜下诊断和治疗可减少行更昂贵外科手术的需要。考虑到SpyGlassTMDS潜在的可重复利用性，有必要强调并教授SpyGlassTMDS的正确处理和技术维护，从而在经济、技术等层面长久受益。

其他限制包括光纤光学和附件的技术方面。SpyGlassTMDS由于其自身材质的问题，镜身较硬，镜头调整方向有限。当遇到狭窄胆管直径过小、存在拐角的情况时，导丝可能无法穿过。数字成像控制器的成像技术一定程度上会影响操作者的视觉诊断。为了进一步提高图像质量，有必要对胆道镜新显示技术进行探索，例如三维(3D)和二维4K超高清(2D-4K)技术，其像素比二维高清(2D-HD)多四倍[48-49]。这些新显示技术可能会消除与胆道镜检查相关的任何三维损失和空间方向定位不良。目前3D和2D-4K显示技术尚未运用于胆道内窥镜检查，鉴于3D和2D-4K显示器可以优化视觉印象和镜下操作程序，可以考虑进行评估新显示技术运用于SpyGlassTMDS的相关研究。治疗通道的大小、附件材质和图像质量均会对SpyGlassTMDS的使用产生影响[50]。目前国内较少医学中心开展有关SpyGlassTMDS对胆道狭窄的诊疗，相信随着技术的发展，新材料的应用、成像技术的改善和特殊附件的开发，各项缺陷均能在未来的临床工作中得到克服。

6 小结与展望

如何有效地提高对胆道良恶性狭窄的诊疗性能仍是目前临床工作中的难题，从影像学检查到内镜微创介入技术，人们对胆管狭窄诊疗方式的探索从未停止。目前影像学技术对胆道良恶性狭窄的诊断率仍然较低，对于仍不能确诊者可使用SpyGlassTMDS进行诊治。新一代SpyGlassTMDS的问世为不明性质胆道狭窄的诊断及治疗提供了新的策略，有效地弥补了对性质不明胆道狭窄诊断的不足，建立了一套系统且高效的胆道狭窄诊断模式[51]。SpyGlassTMDS相较于其他侵入性操作具有更低的术后并发症发生率，对胆道疾病的诊疗总体安全有效。目前我国尚未普遍开展SpyGlassTMDS的诊断及治疗，有必要对内窥镜医生进行个性化的操作培训以减少差异。相信随着光学探头技术的进步、标准化SpyGlassTMDS胆道图谱和使用指南的出版、人工智能检测技术的应用，SpyGlassTMDS对性质不明胆道狭窄的诊疗性能可得到进一步提升。