范永升教授论治狼疮脑病经验采撷

杨科朋 张丹君 陈慕芝 王新昌 范永升

1.浙江中医药大学附属第二医院 杭州 310005 2.浙江中医药大学

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多系统的免疫系统疾病，具有复发率高、病死率高的特点。 随着现代诊疗手段的不断发展， 患者的生存率持续上升，SLE逐渐转变成为可治可控的慢性疾病，但重症SLE的临床诊治仍是目前临床的难点，严重威胁患者的生命安全[1]。 系统性红斑狼疮脑病（systemic lupus erythematosus encephalopathy，SLEE）可导致神经系统广泛受累，其临床表现复杂多样，轻则仅出现头痛、头晕、脑缺血等表现，重则发生癫痫、脑梗死、意识丧失等急危重症，疾病进展迅速，病死率高，是SLE最严重的并发症之一[2-3]。 SLE目前的治疗大多以糖皮质激素（以下简称激素）、免疫抑制剂及生物制剂为主，存在疗效不理想、不良反应多、价格昂贵等问题， 因此SLE的治疗仍面临不小的挑战。 中医药治疗具有临床疗效好、价格低廉、不良反应小等优势，同时还能够减轻西药不良反应、增强疗效，成为了治疗SLE的利器[4]。

范永升教授是首届全国名中医、岐黄学者、浙江中医药大学附属第二医院风湿免疫科学术带头人、浙江中医药大学博士生导师，从医40余年来潜心于风湿免疫相关疾病的临床、教学、科研工作，对于SLE、干燥综合征、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎等疾病的临床诊治经验丰富。 笔者现将范永升教授在临床工作中治疗SLEE的经验进行简单整理归纳， 并撰写此文，与各位同道交流学习。

1 SLEE中医病因病机浅析

古代医籍中未有“狼疮”病名的相关记载，但考察其临床表现、病因病机等不难发现，“蝶疮流注”“阴阳毒”“温毒发斑”“红蝴蝶疮”等病就相当于SLE。 《诸病源候论·温病发斑候》 中初步记载了温毒与狼疮发病的关联：“夫人冬月触冒寒毒者，至春始发病，病初在表，或已发汗、吐、下而表证未罢，毒气不散，故发斑疮……至夏遇热，温毒始发于肌肤，斑烂隐疹如锦文也。 ”[5]从中可见，外感温毒之邪后，热毒内蕴机体而发为本病。 《素问》有云“正气内存，邪不可干”，可见素体亏虚、正气不足是SLE发病的内因。 《医宗必读》认为肾脏与人体正气充足与否紧密相关，提出“肾为先天之本”[6]，肾藏精，提供了人体生长发育和生殖的必需物质，还在一定程度上决定了某些疾病的发生概率。 多数SLE患者均存在先天禀赋不足、肾精亏虚的基础；同时因疾病具有缠绵难愈的特点，久病必将及肾；除此之外，激素作为治疗SLE的基础药物，中医认为其是助阳之品，大剂量、长时间应用必然耗伤人体气血津液，最终损伤肾阴，肾虚贯穿SLE疾病始终，和疾病发生、发展密切相关[7]。

现代研究亦表明，肾精不足是SLE发生发展的重要原因。 有学者将青蒿-鳖甲作为药对配伍，治疗SLE小鼠，可以起到滋肾养阴透热之效；进一步对其代谢组学进行研究，发现青蒿、鳖甲药对可以降低小鼠血清中炎性因子的分泌，减轻自身免疫复合物产生和致病性溶血磷脂对细胞和器官的毒害，同时还可以降低SLE小鼠发生血栓的风险[8]。 与单用西药治疗比较，加入滋阴清热类的中药后， 在增强小鼠免疫力的同时，还有助于提高激素药效，帮助激素撤停，减轻激素治疗的不良反应，改善小鼠生存质量[9-10]。上述研究进一步证实， 从根本而言SLE的病因病机是肾阴亏虚，导致其他脏腑生理功能失调，反过来又进一步加重肾阴亏虚，形成一个恶性循环。 因此，滋阴补肾应贯穿SLE治疗的始终。

SLEE主要表现为头痛、 认知功能障碍、 精神异常、癫痫、脑神经病变等，故其病位在脑，根据其临床表现可将其归属于“癫证”“郁证”“狂证”“痫证”等病论治。 《本草纲目·辛夷》中将脑定义为“元神之府”，《医学衷中参西录》中描述了大脑的生理功能，并与心的功能做了比较，有云：“人之元神在脑，识神在心……是以能独照庶务，鉴别是非，而毫无错谬。 ”[11]提出大脑掌控着人体最基本的生命活动，对接收到的信息进行思考判断， 并进行相关回应。 《三因极一病证方论》认为“癫痫病，皆由惊动，使脏气不平，郁而生涎，闭塞诸经，厥而乃成。 或在母胎中受惊，或少小感风寒暑湿，或饮食不节，逆于脏气”[12]，可见各种内外因作用可扰乱脏腑正常的生理功能，导致气的升降出入失衡，机体阴阳功能紊乱，而发为本病。《丹溪心法》中记载“无非痰涎壅塞，迷闷孔窍”[13]，《古今医鉴》中提出“夫痫者，有五等而类五畜，以应五脏……皆是痰迷心窍，如痴如愚”[14]，可见机体代谢失调，痰涎壅塞于脑窍，是导致癫痫发生的重要原因。 现代医家亦认为，本病多因痰、瘀、火、风、气等内扰于脑，蒙蔽清窍，神明失主，而产生抑郁、躁扰不宁、精神错乱甚至意识丧失等一系列异常表现[15]。 除此以外，肾精不足亦是SLEE发病的原因，肾为“藏精之脏”，而脑为“髓海”，精可生髓，若肾精亏虚则无以上充于脑，则元神之府失养，导致精神萎靡、健忘、头晕目眩、思维迟钝等[16]。

总之，SLEE总属本虚标实，肾虚为本，痰浊为标，虚实夹杂，互为因果，导致本病缠绵反复，迁延不愈，是疾病治疗的难点所在。

2 从补肾涤痰开窍论治SLEE

范永升教授[17]认为，SLE的病因病机以先天禀赋不足、肾精亏虚为本，加之外感疫毒之邪，进一步耗伤人体气血津液，加重肾阴亏虚之证。 因此在SLE的治疗中，补肾滋阴应贯穿疾病始终，可选用青蒿鳖甲汤或解毒祛瘀滋阴方加减，具体用药可选“青蒿、炙鳖甲、生地黄、知母、丹皮、地骨皮、升麻、白花蛇舌草、积雪草、赤芍”等，以达补肾滋阴、解毒祛瘀之效[17-18]。 其中青蒿可清虚热、透邪；鳖甲入阴分可滋阴清热，入血则驱邪外出，《药性赋》中记载其能“软坚散结除疟母，滋阴潜阳虚热退”[19]。 生地黄、知母、地骨皮均可清热凉血滋阴，有助于君药发挥养阴退热之效。 丹皮、赤芍可凉血散瘀，有助于清热和调畅气机。 升麻、积雪草和白花蛇舌草清热解毒， 可透邪外出。 诸药合用，可起到治疗SLEE肾阴亏虚之效。 在应用解毒祛瘀滋阴方治疗SLE的相关前期研究中，笔者团队发现该方调节患者炎症指标的效果显著，研究组有效率明显高于对照组，组内患者乏力、关节痛等症状改善也优于对照组，且安全性良好[20]。 胡小倩等[21]应用滋阴清热方（由山茱萸、生地黄、丹皮、青蒿、茯苓、泽泻、甘草组成）对SLE小鼠进行灌胃处理，发现早期干预可有效改善血脑屏障通透性， 对于SLEE小鼠的治疗效果显著。 许正浩团队运用解毒祛瘀滋阴方治疗SLE小鼠，研究发现可以减轻小鼠焦虑、抑郁等精神症状，并且降低免疫相关指标[22]，进一步证实了补肾滋阴法治疗SLEE疗效确切。

SLEE的治疗过程中， 除了治疗SLE疾病本身，还需要处理并发的癫痫、神志改变等神经精神症状。 周仲英教授认为，当外感邪毒，或情志失调，饮食不节致使脏腑功能失调产生痰、瘀、风、火、虚等，是发生癫证、痫证等疾病的病理因素，其中最为重要的因素当属风痰， 无论是疾病的活动期或静止期，“风痰闭阻”均是疾病发生发展的关键所在[23]。 范永升教授[17]指出，治疗SLEE，在补肾滋阴的基础上还需涤痰开窍，可选用天麻钩藤饮、涤痰汤、牵正散等基础方加减，具体可选用“天麻、钩藤、胆南星、石菖蒲、姜半夏、地龙、全蝎、僵蚕、竹茹、白附子、黄芩、郁金、柴胡”等中药。天麻和钩藤均有清热平肝、息风止痉的作用；全蝎、僵蚕息风止痉，辅以通络，可加强君药的疗效；胆南星、石菖蒲化痰开窍、止痉，有助于治疗SLEE痰浊闭阻之证；竹茹、黄芩合用，则有清热泻火平肝之效；姜半夏、地龙涤痰通络；郁金、柴胡疏肝理气、通络止痛，可调畅气机，减少痰浊、瘀血等病理产物的生成，诸药合用，共奏涤痰开窍之效。崔峰等[24]研究发现，天麻钩藤饮可减轻癫痫发作时的临床症状，并能降低癫痫发作的频率， 对于抗癫痫药物疗效欠佳的患者疗效确切。吕殿平等[25]运用涤痰汤联合桃红四物汤治疗癫痫患者，也取得了相似疗效。 现代药理学研究发现，上述多种药物对于抗癫痫、保护脑组织均有一定作用，如天麻中有效成分天麻素能够抗癫痫、 保护脑组织、提高记忆力；地龙和石菖蒲具有抗癫痫、镇静等功效[26]。

基于上述论述， 范永升教授将SLEE的主要病因病机概括如下：以肾阴不足为本，风痰上扰清窍为标。在临床诊疗中应根据患者实际情况，判别疾病的标本缓急，在补肾滋阴或涤痰开窍上有所侧重，使疗效更为显著。

3 临床举隅

患者徐某某，女性，56岁，2020年5月13日初诊。主诉：言语不清4 d，四肢抽搐半天。 患者于2018年12月在外院检查提示抗干燥综合征A（Sjögren syndrome-A，SS-A） 抗体阳性， 抗干燥综合征B（Sjögren syndrome-B，SS-B）抗体弱阳性，自诉当时无明显不适主诉，予白芍总苷胶囊治疗，患者自行停药。2019年12月患者因下肢皮肤瘙痒伴皮疹，双手关节疼痛，多发龋齿，在外院诊断为“SLE”（具体诊疗过程不详），予泼尼松片治疗，患者未规律服药。4 d前患者自觉口唇麻木不适，言语不清，偶有头晕，无发热，无头痛，无二便失禁，无神志异常等，休息后可稍有好转。 半天前患者突发四肢抽搐，呼之不应，症状持续半分钟后好转，发病时无口吐白沫，无角弓反张，无二便失禁等，头颅磁共振平扫提示： 多发性硬化伴两侧半卵圆中心、左侧脑室旁白质区、两侧基底节区、胼胝体偏右侧急性发作？ 入院后再发癫痫2次，嗜睡状态，清醒时躁动不安，言语含糊，记忆力减退，胃纳欠佳，留置导尿，大便偏干，已多日未解。 予甲强龙针抗炎，丙戊酸钠针抗癫痫，免疫球蛋白提高免疫力等治疗，并辅以抗感染、降颅压、护肝、护胃等对症治疗。 查体：嗜睡状态，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反应灵敏，伸舌居中，言语含糊，饮水无呛咳，颈强直，四肢自主活动欠佳，肌力及肌张力检查难配合，双下肢轻度浮肿，双侧巴氏征（+），奥本海姆征（+），舌红，苔厚腻，脉弦数。入院后完善相关检查：抗核抗体组：抗核抗体阳性，抗双链DNA（double stranded-DNA，ds-DNA）抗体阳性（+）， 抗核小体抗体阳性 （+++）， 抗Ro52抗体阳性（+++），抗SS-A抗体阳性（+++）。诊断考虑SLE、SLEE。中医辨病为痫证，辨证为风痰内扰证，治疗当以涤痰开窍、补肾滋阴，具体用药如下：钩藤30 g，天麻9 g，石决明15 g，焦栀子9 g，川牛膝9 g，茯苓30 g，人参片6 g，陈皮12 g，胆南星9 g，姜半夏12 g，石菖蒲6 g，麸泽泻10 g，麸炒白术15 g。 共14剂，日一剂，水煎服，一剂两包，早晚分服。

2020年5月27日二诊。患者神志逐渐转清，记忆力减退，口干，夜寐欠佳，大便偏干，舌暗红，苔腻，脉弦细。 原方基础上予加用制远志12 g、茯神30 g、麦冬12 g、北沙参12 g。 共14剂，服法同前。

2020年6月24日三诊。患者癫痫未再发作，口干潮热，腰酸乏力，夜寐欠佳，夜间盗汗，舌暗红，苔薄，脉弦细。 原方去钩藤、天麻、石决明、焦栀子、胆南星、姜半夏，加用青蒿12 g、炙鳖甲9 g（先煎）、生地黄10 g。共14剂，服法同前。 后续门诊定期随访，病情基本稳定。

按语：患者SLE起病已久，平素未规范诊治，本次起病以口唇麻木、四肢抽搐、意识丧失为主要临床表现，可归入中医学“痫证”范畴。 患者先天禀赋不足，肾精亏虚，加之平素情志抑郁，肝失调达，宿痰内伏，且未规律诊治，导致疾病进展，出现风痰上扰清窍而发病。 急则治标，缓则治本，故SLEE发作时当以涤痰开窍为主，辅以补肾滋阴。 天麻、钩藤在本方中为君药，两药合用可清热平肝、息风止痉；石决明性寒凉，可助君药，加强其平肝息风之效；牛膝补肝肾阴，引火下行；胆南星、石菖蒲化痰开窍止痉；栀子清肝泻火，以对抗患者肝阳上亢之证；半夏涤痰通络；茯苓、人参片、白术等益气健脾，辅以宁心安神；泽泻渗湿消肿；陈皮疏肝理气等，诸药合用，共奏涤痰开窍、平肝息风之效。二诊时患者记忆力下降，口干，夜寐欠佳，便干，可见伤阴之象，故予加用麦冬、北沙参以养阴生津、润肺清心，予远志、茯神宁心安神，改善患者记忆力。 三诊时患者癫痫未再发作，但阴虚症状更甚，故予去钩藤、天麻、石决明、焦栀子、胆南星、姜半夏等涤痰开窍、平肝息风之药，加用青蒿、炙鳖甲、生地黄。 青蒿清热透邪，鳖甲滋肾阴，同时还可清血分之热，两者合用则“有先入后出之妙，青蒿不能直入阴分，有鳖甲领之入也，鳖甲不能独出阴分，有青蒿领之出也”[27]；生地黄可加强益肾滋阴之效，加用上述药物后原方滋阴清热之效加强，故诸症得愈。

4 结语

范永升教授指出，SLEE的主要病因病机以肾阴不足为本，风痰上扰清窍为标，因此在临床诊疗中应根据患者临床表现和体征判别疾病的轻重缓解，分清轻重缓急，不能一味地补肾滋阴或涤痰开窍，应根据患者当前的临床表现和体征灵活变通， 兼顾SLE本病和继发的神经精神系统损害， 动态观察疾病的发展过程。但需指出的是，SLEE是SLE的危重急症之一，病情进展迅速，病死率极高，治疗当以激素、免疫抑制剂和生物制剂等西药为主， 辅以中医中药控制病情。