曲妮妮治疗慢性阻塞性肺疾病用药规律

程晓雨，潘禹硕，曲妮妮

（1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续呼吸系统症状和气流受限为特征的呼吸系统疾病［1］。目前，COPD是继缺血性心脏病和卒中之后的第三大死因［2］。科学合理诊疗与管理COPD成为全球的热点，近年来大量研究证明，中医药在改善COPD患者症状、延缓发病时间、减少发病频率、提高生活质量等方面有积极作用［3］。中医传承辅助平台突破了传统传承方式，使中医传承呈现多样化，为青年人传承中医提供了更好的途径［4］。曲妮妮从事中医药防治呼吸系统疾病研究近30载，治疗COPD疗效显著。本研究收集曲妮妮治疗COPD的医案，运用中医传承辅助平台（V2.5），通过关联规则、复杂系统熵聚类分析等数据挖掘方法［5］，挖掘组方规律，总结组方用药思路，以期更好地指导临床。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2018年1月至2019年12月于辽宁中医药大学附属医院呼吸内科曲妮妮门诊就诊的COPD患者病案资料。共收集105例患者病案资料，根据《慢性阻塞性肺疾病诊治中国指南（2013年修订版）》［6］标准分期，其中急性加重期44例，稳定期61例；共纳入方剂105首，其中急性加重期COPD 44首，稳定期COPD 61首，按照分期分析用药规律。

1.2 诊断及分期标准

根据《慢性阻塞性肺疾病诊治中国指南（2013年修订版）》［6］标准，主要诊断依据：相关危险因素暴露史；有咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状；具有桶状胸、肋间隙增宽、触诊语颤减弱、叩诊呈过清音等体征；肺通气功能检查提示第一秒用力呼气容积比用力肺活量（FEV1/FVC）＜70%（吸入支气管舒张剂后）；除外确诊其他疾病；主要分期依据急性加重期为短期内患者呼吸道症状持续加剧，稳定期为患者呼吸道症状未超出日常变异范围。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：符合以上诊断标准；病历资料尤其是组方资料完整。

排除标准：确诊其他严重疾病；病历资料尤其是组方资料不完整。

1.4 数据清洗及录入

参照《中华人民共和国药典》（2020年版）［7］，将中药名称进行统一规范，如“山萸肉”规范为“山茱萸”“净山楂”规范为“山楂”“北柴胡”规范为“柴胡”等。数据录入时为确保数据规范性以及准确性，采用双人双录的方式，将收集患者方剂数据录入中医传承辅助平台（V2.5）的“平台管理”中“方剂管理”模块，建立独立数据库。

1.5 数据分析

应用规则分析、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法，运用中医传承辅助平台（V2.5）中“数据分析”中“频数分析”“组方规律”“新方分析”功能模块进行数据分析。

2 结果

2.1 用药频次统计

将数据库中105例患者病案资料进行用药频次统计，急性加重期涉及中药81味，其中频次≥20次的中药共10味，使用频次最多的是炙甘草、黄芩，其次是桑白皮、浙贝母、麦冬、知母等；稳定期涉及中药87味，其中频次≥20次的中药共17味，使用频次最多的是茯苓，其次是五味子、山茱萸、山药、麦冬、熟地黄、牡丹皮、黄芪、泽泻等。见表1。

表1 曲妮妮105首治疗慢性阻塞性肺疾病处方用药频次分析

2.2 基于关联规则的组方规律分析

采用中医传承辅助平台“数据分析”模块的“组方规律”功能，应用关联规则分析方法，急性加重期设置支持度为22，置信度为0.8，共得出2味药物组合20对（频次≥22次）；稳定期设置支持度为30，置信度为0.8，共得出2味药物组合77对（频次≥30次，仅展示20对组合），此两期部分2味药物组合模式见表2。点击“规则分析”，稳定期与急性加重期关联度较高部分组合见表3。将药物之间关联规则网络可视化展示，见图1。

图1 曲妮妮105首治疗慢性阻塞性肺疾病处方药物组合网络展示

表2 曲妮妮105首治疗慢性阻塞性肺疾病处方中部分2味药物组合模式

表3 曲妮妮105首治疗慢性阻塞性肺疾病处方中部分药物组合的关联规则分析

2.3 基于复杂熵层次聚类的核心组合与新处方

在关联度分析结果基础上，采用中医传承辅助平台“数据分析”模块的“新方分析”功能，应用复杂系统熵聚类分析方法。急性加重期与稳定期相关度均为8，惩罚度均为2，得出治疗急性加重期COPD的核心组合20组与新处方10个，治疗稳定期COPD的核心组合16组与新处方8个，见表4、表5。

表4 曲妮妮105首治疗慢性阻塞性肺疾病处方核心组合

表5 曲妮妮105首治疗慢性阻塞性肺疾病处方新方分析

3 结语

现代医学研究表明，COPD发病主要包括炎症、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及营养不良等机制［8］。虽然COPD主要累及器官是肺脏，但也会引起全身不良反应。曲妮妮认为肺气亏虚、痰瘀阻肺、久病及肾是发病的中心环节，肺气亏虚是该病发病之本，肺气亏虚，卫外正气不足，邪气内侵，肺脏宣发肃降失常，进而肺气壅结，肺气胀满，而致肺胀。肺属金，脾属土，脾为肺之母，子病及母，脾病则运化失常，致水液积聚成痰，肺为储痰之器，痰液积聚于肺，加重肺气壅结。气为血之帅，血为气之母，气滞不能行血，血运不行成瘀。痰、瘀病理产物反成致病因素，加重肺气亏虚。肺属金，肾属水，肺为肾之母，母病及子，累及肾脏，肾虚伤肺，亦可进一步加重病情。总而言之，肺为气之主，肺气亏虚，累及脾脏，痰瘀成害，久病及肾，肾虚及肺，相互影响，病情更趋严重。针对COPD的不同病期，主张“急则祛邪利肺，缓则补益祛邪”的治则。急性加重期，患者多以喘促、咳嗽、痰多为主，故以清肺化痰、宣肺止咳等祛邪法为主，兼顾补益肺津。缓解期，患者症状比较平稳，但易复发，故治以补益肺肾为主，兼顾祛除邪气。

3.1 急性加重期COPD用药规律分析

急性加重期COPD用药频次≥20次的药物有10味，包括炙甘草、黄芩、桑白皮、浙贝母、麦冬、知母等，使用频次较多的药物大多属于清肺化痰之品［9］，说明治疗急性加重期COPD患者应注重清热化痰，其主要病机是痰热壅肺、肺失宣降，常出现喘促气短、咳嗽痰多等症状。其中炙甘草因其调和诸药作用，故在每个方中都会应用，此不作深入讨论。黄芩作为清热燥湿药，主入心、肺、胆、大肠经。现代研究表明，黄芩中黄芩苷主要通过抑制细胞内高迁移率族盒蛋白1（HMGB-1）的表达减少巨噬细胞的极化，从而调节炎症介质的产生和释放，对急性肺损伤有保护作用［10］。韦媛媛等［11］研究发现，桑白皮提取物总黄酮具有镇咳祛痰作用，对呼吸系统起到调理作用。另外，冯冰虹等［12］发现桑白皮丙酮提取物对痉挛性哮喘小鼠有明显的平喘作用。浙贝母和知母作为止咳、化痰、平喘的药对进行应用，现代研究表明，浙贝母-知母药对可能通过外周抗炎作用机制减少小鼠咳嗽发作次数，增加小鼠血清白细胞介素（IL）-10的分泌量，延长哮喘潜伏期，从而发挥止咳、祛痰平喘的作用［13］。麦冬作为滋养清润之品，在大队清热化痰药中应用，使清热化痰的同时不伤阴津，更是体现了顾护肺脏阴津的思想。

应用关联规则分析，得出频次≥22次的2味药物组合20对，炙甘草在组方中起调和诸药的作用，故炙甘草药对不予分析。20对药对中包括“麦冬，黄芩”“麦冬，知母”“芦根，黄芩”等药对，其中滋养肺津的麦冬，与清肺热的黄芩、泻肺平喘的桑白皮等清肺之品合用，不仅能清肺祛邪，还能祛邪不伤正。网络展示的结果提示，急性加重期COPD核心用药为麦冬、栀子、浙贝母、黄芩、瓜蒌、知母、桑白皮、芦根、炙甘草，其中栀子、知母，主要取清热除烦之功效，浙贝母、瓜蒌、桑白皮主要取清热化痰之功效，黄芩为清肺热常用药，在大队清热药中，伍用麦冬、芦根、炙甘草之补益肺之气津之品，正是体现祛邪扶正之法，肺为娇脏，喜润恶燥，虽是急性加重期，以邪实为主，但邪气灼伤肺津，应用祛邪药物的同时要注意固护肺津，使邪祛不伤正。

应用复杂系统熵聚类分析得出急性加重期核心组合20组，新处方10个。其中方1（枳壳、北沙参、黄芪、石膏、麻黄）可清热平喘、益气养阴，适用于痰热壅肺兼阴虚者；方2（枇杷叶、山茱萸、紫菀、百部）与方3（枇杷叶、前胡、苦杏仁、麦冬、紫苏子）皆可化痰、降气、平喘，适用于肺气胀满兼喘证者；方4（黄芩、桑白皮、大青叶、连翘）以清解肺热为主，外感热证初期为主者适宜；方5（炙甘草、川芎、当归、熟地黄）与方6（炙甘草、当归、山药、山茱萸、党参）均含有补益气血活血之品，有气血亏虚兼血瘀者尤宜；方7（熟地黄、玄参、地龙、莱菔子）中地龙为平喘利水之品，莱菔子具有消食化痰降气之功，痰热壅肺兼喘促水肿者宜之；方8（半夏、葶苈子、麻黄、麦冬、款冬花、紫苏子）中麻黄平喘效果较佳，适宜于COPD合并哮喘者；方9（栀子、芦根、苦杏仁、紫苏子、瓜蒌）与方10（芦根、知母、苦杏仁、紫苏子、瓜蒌）两方比较相似，由核心方剂化裁而来，尤宜痰热之邪为主者。

3.2 稳定期COPD用药规律分析

稳定期COPD用药频次≥20次的中药共17味，使用频次最多的是茯苓，其次是五味子、山茱萸、山药、麦冬、熟地黄、牡丹皮、黄芪、泽泻等，其中黄芪是补气之要药，主入脾肺经，曲妮妮运用黄芪时主要取其补肺气之功效；山茱萸和熟地黄均属于补益肾精之品，《本草新编》中记载山茱萸“温肝经之血，补肾脏之精”“暖腰膝而助阳气”。山茱萸既有补肾气之功又有固肾气之效，更适用于稳定期COPD患者。有研究表明，山茱萸环烯醚萜类化合物能够通过抑制糖基化终产物受体等蛋白的表达，减少炎症、氧化应激等反应，保护糖尿病小鼠的肾脏［14-15］。《本草择要纲目》中记载熟地黄具有“益肾水真阴”之效，可见熟地黄与山茱萸一样具有补益肾精的作用；《长沙药解》中载五味子不仅具有益气、治咳逆上气之效，且五味子味酸，酸能收敛，与山茱萸、熟地黄同用共奏补益肺肾、纳气平喘之功；体现了治疗稳定期COPD患者以补益肺肾为主，以减少疾病发作；牡丹皮与茯苓、泽泻利水渗湿之药同用，使诸补益药补而不腻，气机调达，体现了用补必兼祛邪，邪去而补药得力的思想。

应用关联规则分析，共得出频次≥30次的2味药物组合77对，其中包括“熟地黄，麦冬”“麦冬，五味子”“牡丹皮、川芎”等药对，但在临床上是否适用，还需进一步研究。熟地黄益精填髓、补血滋阴，归肝、肾经；麦冬滋阴润肺、生津益胃，归肺、胃、心经［9］，两者均可滋阴，共奏滋补肺肾之效，这种药对在临床上较为适用。通过网络展示可知稳定期COPD核心用药包括熟地黄、山药、茯苓、五味子、党参、麦冬、牡丹皮、泽泻、黄芪、山茱萸、黄芩、川芎、款冬花、桑白皮。方用麦味地黄丸化裁而来，其中熟地黄、山药、茯苓、五味子、麦冬、牡丹皮、泽泻、山茱萸是麦味地黄丸主药，有补益肺肾之效。党参、黄芪两药合用补益脾肺，黄芩、桑白皮、款冬花三药合用共同清热化痰平喘，川芎有活血行气之效。诸药合用，共奏扶正祛邪之效。此核心用药恰好体现了对肺肾关系的关注，肺与肾在生理功能上，一主一根，一呼一纳，相辅相成，维持呼吸功能正常。肺与肾在经络上相互联系，经气相通，气病相因。

应用复杂系统熵聚类分析得出急性加重期核心组合16组，新处方8个。方1（五味子、炙甘草、牡丹皮、白花蛇舌草）与方3（五味子、白术、牡丹皮、白花蛇舌草）中五味子具有敛肺功效，白花蛇舌草具有抗炎症、抗肿瘤等功效［16］，故两方可用于肺微小结节防治；方2（五味子、紫苏子、地龙、山茱萸）可敛肺降气平喘，COPD合并哮喘者适宜用此方加减；方4（枳壳、栀子、浮小麦、熟地黄）可行气除烦利水，用于兼有水肿者；方5（麦冬、黄芩、麦芽、陈皮、山楂）可消食健脾益肺，用于兼有胃部不适者；方6（半夏、北沙参、百合、陈皮）可燥湿化痰兼滋阴，痰湿蕴肺者宜之；方7（川芎、首乌藤、党参、太子参）可补益肺气、行气、安神，用于肺气虚兼有失眠者；方8（桑白皮、葶苈子、柴胡、枳壳、款冬花）可泻肺平喘，疏肝行气，适于COPD兼有肝郁不舒者。

总而言之，本研究借助中医传承辅助平台（V2.5）研究曲妮妮治疗COPD用药规律，梳理常用药物、组合以及核心组方，得出新的组方，总结曲妮妮治疗COPD核心思想，以期更好传承发展其学术经验，不断提高COPD临床疗效。不足之处：本研究所纳入数据有限，有待进一步扩大数据深入挖掘曲妮妮用药经验，挖掘出的新处方有待进一步在临床上验证。