消化道术后谵妄影响因素的Meta分析

陈庆月 王燕 陈秀梅 陈晶

谵妄是由于脑部广泛性代谢失调所引起的急性器质性精神病性反应，其关键症状是意识障碍，常伴有觉醒-睡眠周期紊乱和精神运动行为障碍[1]。谵妄的发生率不等，普通人群的患病率约为1%～2%，而住院患者的患病率为10%～40%，老年患者的患病率高达56%[2]。我国恶性肿瘤病死率高于全球平均水平，尤其是消化道肿瘤。食管癌、胃癌、肝癌和结直肠癌合计占恶性肿瘤前十位死亡总数的构成比达到40.75%。有研究报道术后谵妄在老年消化系统肿瘤患者中发生率达8.7%～54.4%[3-4]。谵妄也常发生在手术后的患者，一般在术后2～5 d出现谵妄，谵妄的发生与住院时间延长和病死率增加均具有显著的相关性，并对后续认知功能的恢复造成不良影响[5]。术后谵妄已成为影响消化道手术患者预后的重要因素之一。然而，30%～40%谵妄是可防可控的[3-6]，因此，如何早期识别谵妄发生的影响因素，降低谵妄的发生率显得尤为重要。目前，国内外关于谵妄相关因素的Meta分析多集中于骨科术后谵妄、冠状动脉介入治疗后谵妄、ICU谵妄或是集中于谵妄某个影响因素[7-10]。而消化道术后发生谵妄的研究较为欠缺，并未检索到消化道术后谵妄危险因素相关的系统综述，本研究旨在对国内外公开发表的关于消化道术后谵妄危险因素的研究进行Meta分析，明确消化道术后谵妄发生的影响因素，以期为临床早期识别及预防术后谵妄提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普、中国生物医学文献数据库，检索时间为建库至2021年7月，不限制发表类型，不限制语言，在进行多次预检索后确定检索策略，为确保文献查全查准，采用主题词结合自由词，根据各个数据库的特点制订对应的检索式，在此基础上辅以手工检索、文献追溯。中文检索表达式：（消化系统 OR消化道 OR 食管 OR食道OR 胃 OR 肠 ） AND （谵妄 OR 术后谵妄 OR 急性意识障碍 OR 急性精神障碍） AND （危险因素 OR 影响因素 OR 相关因素 OR 风险因素 OR 预测因子 OR 诱发因素 OR 原因 OR 发病因素 OR 回归分析）；英文检索表达式：（“digestive system” OR “alimentary system”OR “gastrointestinal tract” OR “gastrointestinal tracts” OR “gi tract”OR “gi tracts” OR “digestive tract” OR “digestive tracts”OR “Esophagus” OR“esophagus*”OR “Stomach” OR “stomach*”OR “intestine” OR “intestine*” OR “Intestine,Small”OR“Intestines, Small”OR“Small Intestine”OR“Small Intestines”OR“Intestine,Large”OR“Large Intestine” OR “Large Inte stine*”OR“Colon”OR“colon*”OR“taen ia coli”OR“appendix epiploica”OR“omental appendix”OR“rectum”OR“rectum*”）AND （“Delirium”OR “Delirium” OR “Delirium*”OR“Subacute Delirium”OR“Delirium of Mixed Origin”OR“Mixed Origin Delirium”OR“Acute Confusion”OR“Acute disturbance of consciousness”OR“Acute mental disorder”）AND （“Risk Factors”OR“Factor,Risk”OR“Risk Factor”OR“Health Correlates”OR“Correlates, Health”OR“Risk Score”OR“Risk Scores”OR“Score, Risk”OR “Risk Factor Score” OR “Risk Factor Scores”OR“Score, Risk Factor”OR“Population at Risk”OR“Populations at Risk”）。

1.2 文献纳入、排除条件

（1） 文献纳入条件： ①参照美国精神病学协会《精神病的诊断和统计手册》制定的标准，用意识模糊评估法(Confusion Assessment Method，CAM)或简体中文版护理谵妄筛查量表（Nursing Delirium Screening Scale，Nu-DESC）作为谵妄的评估诊断工具[11]；②研究类型。公开发表的关于消化道术后发生谵妄危险因素的队列研究和病例对照研究；③研究对象。全麻状态下的消化道手术患者；④结局指标。导致消化道术后谵妄的危险因素，并在研究结果中提供或可以换算成比值比（OR）、95%置信区间（CI）及标准误（SE）的数据。

（2）文献排除条件： ①仅有摘要无法获取全文数据的论文；②文献中无可用数据或数据无法转换利用的论文；③重复发表。

1.3 文献的筛选和资料提取

（1）文献的筛选:由2名研究者根据纳入、排除条件，单独阅读标题和摘要，选取符合要求的文献，排除明显不相关的文献，对于不确定是否符合标准的文献，全文阅读后进行判断，2名研究者进行交叉核对，如有分歧讨论解决或寻求第3名研究者的意见。

（2）文献的资料提取：由2名研究者按照设计好的资料提取表进行提取，提取内容包括：作者、发表年份、研究地区、研究类型、消化系统手术类型、谵妄诊断标准病例数以及危险因素。

1.4 质量评价

质量评价由2名研究者独立完成，使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[12]进行文献的质量评价。NOS量表的评估内容主要包括：研究对象选择、组间可比性、结果或暴露因素测量。总分为9分，得分越高质量越好，0～4分属于低质量文献，5～6分为中等质量文献，≥7分为高质量文献。2名研究者评价结束后进行交叉核对，如有分歧讨论解决或寻求第3名研究者的意见。

1.5 统计学方法

使用RevMan5.4统计学软件处理数据，将消化道术后发生谵妄危险因素的OR值及95%CI进行效应量合并。异质性检验使用χ2检验（α=0.1），结合I2进行判断。当P＞0.1，I2≤50%时认为各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1，I2＞50%时则认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。必要时以敏感性分析、亚组分析探讨异质性的来源。通过漏斗图判断是否存在发表偏倚。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索表达式在各个数据库进行检索，共得到文献437篇，最终纳入12篇文献，其中5篇病例对照研究，7篇队列研究；外文文献5篇，中文文献7篇。文献筛选流程见图1，基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

图1 文献筛选流程

2.2 文献质量评价

纳入文献使用NOS量表进行质量评价，得分在6～8分，总体质量良好，见表2。

表2 纳入文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 年龄对消化道术后发生谵妄的影响 共有10项研究[13,16-24]报告了年龄对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性较大（P＜0.00001，I2=95%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，年龄大的患者发生消化道术后谵妄的危险性是年龄小的1.38倍[OR=1.38，95%CI（1.19～1.60），Z=4.23，P＜0.0001]，见图2。

图2 年龄对消化道术后发生谵妄影响的Meta分析

2.3.2 脑血管病史对消化道术后发生谵妄的影响共有6项研究[13,15,17,21-22,24]报告了脑血管病史对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性为0%（P=0.80，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，有脑血管病史的患者发生消化道术后谵妄的危险性是无脑血管病史的2.93倍[OR=2.93，95%CI（1.83～4.69），Z=4.46，P＜0.00001]，见图3。

图3 脑血管病史对消化道术后发生谵妄影响的Meta分析

2.3.3 ASA等级对消化道术后发生谵妄的影响 共有5项研究[17,21-24]报告了ASA等级对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性为0%（P=0.74，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，ASA等级高的患者发生消化道术后谵妄的危险性是ASA等级低的1.79倍[OR=1.79，95%CI（1.33～2.41），Z=3.87，P=0.0001]，见图4。

图4 ASA等级对消化道术后发生谵妄影响的Meta分析

2.3.4 精神病史对消化道术后发生谵妄的影响 共有4项研究[17,21-22,24]报告了精神病史对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性为0%（P=0.47，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，有精神病史的患者发生消化道术后谵妄的危险性是无精神病史的8.22倍[OR=8.22，95%CI（3.94～17.15），Z=5.61，P＜0.00001]，见图5。

图5 精神病史对消化道术后发生谵妄影响的Meta分析

2.3.5 输血史对消化道术后发生谵妄的影响 共有3项研究[17,21-22]报告了输血史对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性为0%（P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，有输血史的患者发生消化道术后谵妄的危险性是无输血史的2.53倍[OR=2.53，95%CI（1.52～4.20），Z=3.59，P=0.0003]，见图6。

图6 输血史对消化道术后发生谵妄影响的Meta分析

2.3.6 手术时间对消化道术后发生谵妄的影响共有3项研究[14,18,24]报告了手术时间对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性较低（P=0.30，I2=16%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，手术时间长的患者发生消化道术后谵妄的危险性是常规手术时间的2.20倍[OR=2.20，95%CI（1.73～2.81），Z=6.36，P＜0.00001]，见图7。

图7 手术时间对消化道术后发生谵妄影响的Meta分析

2.3.7 MMSE评分对消化道术后发生谵妄的影响共有3项研究[13,16,19]报告了MMSE对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性较高（P=0.10，I2=57%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，MMSE评分对消化道术后谵妄的影响无统计学 意 义[OR=1.30，95%CI（0.70～2.41），Z=0.84，P=0.40]，见图8。

图8 MMSE评分对消化道术后发生谵妄影响的Meta分析

2.3.8 镇静催眠药使用史对消化道术后发生谵妄的影响 共有2项研究[14-15]报告了镇静催眠药使用史对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性为0%（P=0.58，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，使用过镇静催眠药的患者发生消化道术后谵妄的危险性是未使用过镇静催眠 药 的2.89倍[OR=2.89，95%CI（1.42～5.86），Z=2.93，P=0.003]，见图9。

图9 镇静催眠药使用史对消化道术后发生谵妄影响的Meta分析

2.3.9 饮酒史对消化道术后发生谵妄的影响 共有2项研究[17,21]报告了饮酒史对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性为0%（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，有饮酒史的患者发生消化道术后谵妄的危险性是无饮酒史的2.59倍[OR=2.59，95%CI（1.22～5.50），Z=2.47，P=0.01]，见图10。

图10 饮酒史对消化道术后发生谵妄的Meta分析

2.3.10 性别、术后入住ICU和Charlson合并症指数对消化道术后发生谵妄的影响 研究[17,21]报告了性别、术后入住ICU和Charlson合并症指数对消化道术后发生谵妄的影响，各研究间异质性P＞0.1，I2＜50%，均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，性别、术后入住ICU和Charlson合并症指数对消化道术后谵妄的影响无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 性别、术后入住ICU和Charlson合并症指数对消化道术后发生谵妄影响的Meta分析

2.4 敏感性分析

将本研究中异质性≥50%的危险因素进行敏感性分析，比较其固定效应模型和随机效应模型所计算出的OR值和95%CI，结果显示，使用固定效应模型和随机效应模型进行Meta分析后，消化道术后谵妄危险因素中年龄、MMSE评分对谵妄的影响仍然无统计学意义（P＞0.05），结果较为稳定，见表4。

表4 敏感性分析

2.5 发表偏倚风险评估

本研究将文献数≥10篇文献的危险因素绘制漏斗图，结果显示漏斗图不完全对称，提示可能存在发表偏倚，见图11。

图11 年龄对消化道术后发生谵妄分析的漏斗图

3 讨论

当前，对于谵妄的发生机制尚无定论，主要支持的理论包括炎症介导的神经元损伤和脑灌注改变；内皮功能障碍导致血脑屏障通透性增加；胆碱能活性降低，神经递质平衡改变，以及一些其他干扰因素均可能会导致谵妄的发生[25]。谵妄是一种临床综合征，其类型包括兴奋型、淡漠型和混合型，由于淡漠型谵妄缺乏一定的临床表现，往往更容易被忽视，进一步导致疾病预后差。消化道常见的手术包括食道、胃肠道等，其手术后谵妄的发生率均较高，尤其是涉及到开腹手术时，谵妄的发生率可高达50%[25]。有研究显示[26]，与发生谵妄的内科患者相比，外科手术后发生谵妄的患者谵妄持续时间更长、住院时间更长并且谵妄恢复率更低。并且，谵妄对认知功能障碍的影响可能会持续很长时间，谵妄所引起的认知功能障碍以认知功能的不断下降和长期恶化为特征，对后续的康复和生活造成持续的不良影响[27]。本研究系统收集了国内外关于消化道术后谵妄危险因素的相关文献并进行分析，结果显示，年龄、脑血管病史、ASA等级高、精神病史、输血史、手术时间、镇静催眠药使用史以及饮酒史是消化道术后患者发生谵妄的危险因素。

3.1 高龄、伴脑血管病史对消化道术后谵妄的影响

已有研究显示[28-29]，高龄、伴有脑血管病史是外科手术后发生谵妄最常见的危险因素，与本研究结果一致。本研究结果显示，年龄、伴有脑血管病史同消化道术后发生谵妄存在相关性，这一类患者进行消化道外科手术更容易发生谵妄。首先，高龄、伴有脑血管病史患者的脑功能处于退化、受损的状态，常伴随脑萎缩、脑白质的变化。脑萎缩、脑白质的变化同谵妄的发生密切相关，脑室周围、额叶、颞叶白质的完整性降低和弥散增加均会导致患者在术后出现谵妄，谵妄的持续时间延长同脑萎缩、以及胼胝体、内囊前支的白质破坏有关[25]。其次，在谵妄发生机制中，神经递质假说具有很重要的地位，由于这部分患者脑功能下降，使神经递质传导受损，其中最具代表性的就是胆碱能系统障碍，大脑皮层的乙酰胆碱通常来自于基底部前脑的投射，以此增加信号输入的敏感性，当胆碱能系统障碍，乙酰胆碱水平降低，人体的意识活动受到影响，就会导致谵妄的发生，这种情况在高龄、伴有脑血管病史的患者中更加多见[30]。此外，高龄、伴有脑血管病史患者的脑细胞代谢下降，在手术过程中若发生缺氧或水电解质紊乱等情况均可能会导致术后谵妄[31]。

3.2 精神病史对消化道术后谵妄的影响

Wu等[32]研究认为精神病史是导致外科手术后谵妄的重要预测因素，尤其是出现抑郁症的患者，与本研究结果相似。其引起术后谵妄的原因可能是抗精神病药物的使用，其中抗胆碱药物使用后会引起中枢性抗胆碱能作用。因此，针对精神病史的特殊性，医护人员应当在术前做好系统的评估，预防这类患者发生术后谵妄以及提前做好应对术后谵妄的治疗护理方案。

3.3 镇静催眠药使用对消化道术后谵妄的影响

镇静催眠药是术前常用于减轻患者焦虑的药物，Memtsoudis等[33]、Weinstein等[34]研究发现镇静催眠药是术后谵妄的独立危险因素，结果同本研究一致，但 Zhu等[35]研究结果中镇静催眠药对谵妄的发生并未出现阳性结果，在后续的研究中需继续对该因素进行探讨。镇静催眠药的副作用就包括谵妄，镇静催眠药同中枢抑制神经元γ-氨基丁酸受体有较高亲和力，会降低机体对内外环境的感受性，从而导致谵妄的发生[36]。因此，对于需要进行消化道手术的患者应当加强对镇静催眠药物的使用监测。

3.4 酒精对消化道术后谵妄的影响

酒精影响脑细胞的代谢，是术后谵妄的危险因素之一，另外患者术前需要暂停饮酒，会导致患者出现酒精戒断反应，在此基础上可能会涉及到药物的使用来减轻戒断症状，而镇静药物中的苯二氮卓类药物对酒精戒断症状有较好的疗效，因此，结合以上几个因素可认为饮酒史会对术后谵妄造成一定影响[36]，与 Wu等[32]研究结果一致。

3.5 ASA等级、输血史和手术时间对消化道术后谵妄的影响

ASA最初只是作为评估患者身体状况的工具，但研究结果显示ASA能够对围术期的多项风险进行预判[37]，本研究结果提示ASA评分可能是消化道手术后谵妄危险因素的预测因子，与高志祥等[38]得出的结果相同，但ASA评分缺少对患者全身各系统的整体评估，且Frederik等[22]、Mitsuyoshi 等[23]均认为ASA评分不能作为术后谵妄的危险因素，因此，ASA评分对术后谵妄评估的有效性还需要更多严谨的试验进行说明。已有文献对输血史与术后谵妄的关系进行描述，认为输血史对术后谵妄有一定影响[39]，当前临床主要使用的是同种异体输血，同种异体输血的血液通常经过加工或较长时间的保存，易诱发免疫抑制和炎症反应，从而导致谵妄的发生，与研究人员Scholz等[4]、Yang等[40]等结果一致，提示在消化道手术围术期非必要时不建议进行同种异体输血，可通过增强其自身造血能力或进行自体输血来代替同种异体输血。长时间的手术会加重患者的缺氧状态，影响脑部代谢，阻碍脑部糖酵解，使得乙酰胆碱合成减少，影响胆碱能系统功能，出现谵妄的临床表现。此外，长时间的手术刺激会促进炎性物质的释放，诱导信号级联反应，刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，出现小胶质细胞过度激活引起的神经炎性反应，导致血脑屏障通透性增加，这也是导致谵妄发生的因素之一[25]。

本研究结果发现MMSE评分、性别、术后入住ICU以及Charlson合并症指数对消化道术后谵妄无显著相关。提示量表工具的评估对于识别消化系统术后谵妄缺乏一定针对性和有效性。性别是否能作为消化道术后谵妄的危险因素尚不能确定，与Yang等[40]研究结果不同。

4 结论

年龄、脑血管病史、ASA等级高、精神病史、输血史、手术时间、镇静催眠药使用史以及饮酒史为消化道术后谵妄的独立危险因素。此外，MMSE评分、性别、术后入住ICU以及Charlson合并症指数对消化道术后谵妄是否有影响，仍需后续更为严谨的研究进行确定。本研究存在以下局限性：①由于条件限制，无法对未发表等其他文献进行检索；②纳入文献中关于谵妄的诊断标准不同；③纳入的文献中存在样本量较小的研究，可能会出现假阳性的结果；④部分指标纳入文献数量不充分，可能导致结果的可靠程度不足；⑤由于伦理原因，缺少随机对照试验。