EGFR突变的肺腺癌转化为小细胞肺癌一例

甘勇，孙丹雄

景洪市第一人民医院心血管呼吸内科，云南 景洪 666100

靶向治疗给晚期肺癌的治疗带来了突破性进展，对于行手术治疗的早期肺癌也有一定的辅助治疗作用，其中最具代表性的靶向治疗是采用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对肺腺癌患者的治疗，然而，令人遗憾的是，随着治疗时间的延长，耐药的情况逐渐增多。耐药的机制以T790M突变为主，其次包括C-Met及HER-2扩增、PI3K旁路激活等，此外，还有一种少见的情况就是腺癌转化为小细胞肺癌。我院近年收治一例表皮生长因子受体(EGFR)突变的肺腺癌，该患者在肺癌根治术后给予化疗联合靶向治疗三年，后转化为小细胞肺癌，现报道如下：

1 病例简介

患者，女，46岁，无吸烟史，主因“肺腺癌术后3年余，咳嗽、咳痰2个月余”于2021年10月8日入院。2018年9月29日，患者体检发现肺部阴影，10月8日于我院就诊，10月10日行胸部增强CT示右肺上叶后段见一约4.4 cm×3.5 cm边界毛糙不规则软组织肿块影，病灶呈分叶状，其内见小片状坏死灶，增强扫描呈不均匀强化，邻近胸膜增厚牵拉，右肺门见肿大淋巴结影(图1)；全身骨显像未见明显异常；头颅、腹部、盆腔增强CT未发现肿瘤转移。2018年10月15日在全麻下行电视辅助胸腔镜下右上肺癌根治术，术后右上叶肺组织病理示浸润性腺癌(实体型及腺样型为主，微乳头＜5%)，脏层胸膜及支气管断端(-)。送检淋巴结病理检查：查见癌转移，分组如下：(第2组淋巴结)2/3，(第4组淋巴结)3/3，(第7组淋巴结)1/5，(第9组淋巴结)0/1，(第10组淋巴结)2/4，(第11组淋巴结)0/1。术后诊断：右上肺浸润性腺癌(T2aN2M0，Ⅲa期)。肺组织基因检测示表皮生长因子受体(EGFR)突变，其中exon19上的E746-A750del变异丰度为37%，exon21上的L858R变异丰度为1%。2018年11月6日至2019年3月12日给予“培美曲塞+卡铂”化疗4个周期(期间出现轻度肝损伤)，并规律口服“吉非替尼1片qd”治疗。2019年3月11日复查胸部CT示右肺术后改变，纵隔淋巴结显示(图2)。2020年12月因左髋部疼痛于外院住院治疗，考虑肿瘤骨转移(具体不详)，再次予以化疗(具体不详)。2021年2月于外院复查后考虑吉非替尼耐药(具体不详)，改“奥希替尼1片qd”治疗。入院前2个月，患者无明显诱因出现阵发性咳嗽，咳白色黏液痰。1个月前出现咯血，色鲜红，每次量约2～3 mL，爬2层楼时感气促，休息后症状可缓解。2021年10月1日外院胸部CT示“右肺上叶肺门区见不规则软组织密度灶，病灶向右侧支气管突入；右肺上、下叶见渗出灶、条索灶；右肺中叶显示不清；左肺多发细小结节灶，边界清晰”。为进一步诊治来我院。

患者入院后查肿瘤标志物示癌胚抗原12.99 ng/mL(参考值：0～5.0 ng/mL)，神 经元特 异 性 烯 醇 化酶17.44 ng/mL(参考值0～16.3 ng/mL)，细胞角蛋白19片段3.37 ng/mL(参考值0～3.3 ng/mL)，糖类抗原199为43.54 U/mL(参考值0～37 U/mL)。2021年10月9日我院胸部增强CT示右肺见大片密度增高影，肺门增大、结构不清，右侧气管、纵隔轻度右移；双肺散在小结节，直径约3～8 mm；左肺上叶下舌段少许条索影；双侧胸膜增厚黏连，右侧胸腔积液表现(图3)。2021年10月12日行气管镜检查示右主支气管开口见新生物阻塞管腔，次日在全麻下行硬质支气管镜检查，用高频电刀(圈套器)及氩气刀反复于右主及右中间支气管行切割及热消融治疗，呼吸困难减轻。右主支气管新生物病理示恶性肿瘤，免疫组化示p40(-)，p63(-)，CK5/6(-)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，CK7(部分+)，Syn(+)，CgA(-)，CD56(部分+)，PCK(+)，Vim(-)，Ki-67(+，约40%)，支持小细胞神经内分泌癌，最终诊断：小细胞肺癌，TxN2M1，Ⅳ期(广泛期)。2021年10月25日及2021年11月24日予以二线第1周期EP方案(依托铂苷160 mg d1～3+奈达铂130 mg d1，q3w)化疗，化疗后不良反应轻。2021年12月停奥西替尼。2022年1月4日于我院复查胸部增强CT示右主支气管狭窄，右肺不张，肺门结构不清；左肺散在数个实性小结节，较大者约7 mm×3 mm，左肺代偿性肺气肿，左肺上叶下舌段少许条索影；右侧胸腔积液(图4)。2022年1月5日在全麻下行硬质支气管镜检查，见新生物完全阻塞右主支气管，行氩气刀热消融治疗+球囊扩张术后可见右中间及右下叶支气管。结合胸部CT和支气管镜检查，考虑化疗后病情进展，2022年1月7日改“白蛋白结合型紫杉醇0.3 g d1+卡铂0.4 g d1”方案化疗后出院，出院后再次给予“吉非替尼1片qd”治疗。2022年2月2日右主支气管新生物基因检测回报：exon19上的E746-A750del突变，变异丰度40%。2022年2月23日电话随访，患者仍有咳嗽，咳少量泡沫状痰，咳嗽时伴有轻微右侧胸闷痛，爬坡、上3层楼时感气短，休息后可缓解，无发热、咯血等不适。

2 讨论

小细胞肺癌转化是指非小细胞肺癌经治疗后转化为小细胞肺癌，是肿瘤进化的结果，主要见于EGFR突变的肺腺癌患者，是非小细胞肺癌患者重要耐药机制之一[1]。为了与原发性小细胞肺癌区分开来，将其称为转化性小细胞肺癌，且视为一种特殊类型的肺癌。2006年美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的ZAKOWSKI等[2]报道了一例不吸烟的45岁女性肺腺癌患者在接受EGFR-TKI治疗和化疗后疾病进展，再次行肺活检示小细胞肺癌，且仍然存在EGFR外显子19缺失突变，从此转化性小细胞肺癌逐渐被认识。

随着报道的增多，发现小细胞肺癌转化并不限于特定分子亚型的非小细胞肺癌，例如ROS1突变、ALK融合突变以及EGFR野生型的肺腺癌也可发生小细胞肺癌转化，另外也不限于特定的治疗，例如肺鳞癌接受免疫治疗的患者也可出现小细胞肺癌转化[3-6]。与原发性相比，转化性小细胞肺癌患者轻度吸烟和不吸烟的比例更高，年龄更轻[7]。非小细胞肺癌患者行EGFR-TKI治疗后出现小细胞肺癌转化的中位时间是13～18个月[8]。非小细胞肺癌发生小细胞肺癌转化后一般仍有相同的EGFR突变，生物学行为相似，但EGFR蛋白表达减少，且对之前的靶向治疗不再敏感，更具侵袭性，疾病进展可能更迅速[7]。发生小细胞肺癌转化的确切分子机制目前仍不清楚，研究发现体细胞拷贝数改变及RB1缺失等与之有关[8]。转化性小细胞肺癌目前没有标准的治疗方案，鉴于其与原发性小细胞肺癌有相似的临床特征，目前常采用原发性小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，短期内常常有效，中位无进展生存时间约3.5个月，中位生存时间约10个月[8]。

国内大型临床研究显示，EGFR突变的非小细胞肺癌在根治术后单独辅以靶向治疗，中位无病生存期优于传统化疗组，具有更高的无病生存率、更低的毒性和更好的生活质量[9]。但EGFR突变的肺腺癌在行根治术后给予靶向治疗，也会发生小细胞肺癌转化。LIU[10]报道1例38岁无吸烟史的男性患者，胸部CT示左肺下叶4.5 cm×4.5 cm肿块，伴左肺门和纵隔淋巴结肿大，行肺癌根治术，术后病理示腺癌，EGFR突变(exon21上的L858R)，术后5个月病情进展，复查胸部CT示胸膜结节，给予厄洛替尼治疗18个月后复查CT病灶增大增多，行胸膜结节活检示小细胞肺癌。本例患者为中年女性，不吸烟，外科手术完整切除右上叶肺腺癌，术后辅以化疗，并长期给予EGFR-TKI治疗，约3年后病情进展，行肺活检发现病理转化为小细胞肺癌。由此可见，手术完整切除的非小细胞肺癌，特别是接受EGFR-TKI治疗的患者，也要警惕小细胞肺癌转化，应尽早行肺活检明确诊断。患者从接受EGFR-TKI治疗到发现小细胞肺癌转化的间隔时间约为35个月，长于一般的患者，或许与手术切除病灶有关。有学者认为小细胞肺癌转化的可能原因之一是之前的非小细胞肺癌病灶内混有小细胞肺癌成分[11]，但本例患者为外科手术完整切除病灶后行病理检查确诊，可基本排除此种情况。虽然患者转化前后的肺组织基因检测均有相同的EGFR突变(exon19上的E746-A750del)，但转化为小细胞肺癌后行靶向治疗效果并不理想。

很多病例报道均显示，患者在发生小细胞肺癌转化后血神经元特异性烯醇化酶(NSE)和胃泌素释放肽前体(ProGRP)水平明显升高，有学者认为这两个标志物可以早期预测肺腺癌向小细胞肺癌转化，在侵入性活检前常规检测血清中NSE和pro GRP水平对转化性小细胞肺癌的早期诊断是必要的，然而该方法的灵敏度和准确性还需要进一步研究[12-13]。本文报道的病例未测ProGRP，但NSE仅轻微升高，与陈澄等[14]的报道一致，提示NSE的预测价值有待更多的研究进一步证实。对EGFR-TKI治疗反应差和肿瘤快速进展对转化小细胞肺癌也具有预测价值，但这些结论仅基于案例观察，还需要进一步的研究来评估其可靠性[15]。有研究发现TP53、RB1和PIK3CA突变的等位基因比例在组织学转化之前和转化期间迅速增加，提示它们在小细胞肺癌转化中具有预测作用[16]。全基因组加倍(whole genome doubling，WGD)是肿瘤发生过程中的常见事件，也是转化小细胞肺癌的潜在早期预测因子[15]。

综上所述，非小细胞肺癌术后肿瘤复发，特别是接受EGFR-TKI治疗的患者，应警惕小细胞肺癌转化。