乌司他丁联合加巴喷丁及芬太尼对神经病理性疼痛患者的镇痛效果及炎症因子的影响

屈丽虹，雷世雄，闫辉，张芳芳

中国人民解放军空军军医大学第二附属医院麻醉科1、疼痛科2，陕西 西安 710038

神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)属慢行疼痛，可持续数天、数月，其发生与多种因素作用有关，如物理性机械损伤、病毒感染、药物或神经递质功能障碍，以自发、痛觉过敏或超敏为主要表现，影响患者的工作、生活，严重者危及病人生命[1]。目前，关于NP的治疗多以缓解疼痛、避免复发为主，加巴喷丁是γ-氨基丁酸的衍生物，被广泛用于神经痛疾病，具有较好的疗效[2]。芬太尼为阿片类受体激动剂，生物利用度高，镇痛效果理想，两者联合用于治疗NP可有效缓解疼痛，但长期使用易诱导患者出现恶心、呕吐等不良反应，降低治疗效果，故临床运用受限[3]。随着学者们多年持续不断的探索，对NP的发病机制逐渐明了，发现乌司他丁对神经有保护作用，将其用于治疗NP也表现出有益作用[4]。乌司他丁属蛋白酶制剂，对缓解疼痛有显著作用，且与其他药物联合治疗患者的耐受性较高[5]。本研究主要探讨乌司他丁联合加巴喷丁及芬太尼治疗NP的镇痛效果及其对患者炎症因子的影响。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月至2021年1月中国人民解放军空军军医大学第二附属医院收治的200例NP患者作为研究对象。纳入标准：(1)所有患者均符合NP诊断及分类标准[6]；(2)具有正常表达能力，沟通交流无障碍。排除标准：(1)主要脏器功能严重障碍者；(2)合并严重创伤、感染者；(3)接受碘剂注射造影检查者；(4)合并急、慢性代谢酸中毒者；(5)恶性肿瘤疾病者；(6)对本次研究药物过敏患者。按照随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组100例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者的基线资料比较[(±s)，例(%)]

表1 两组患者的基线资料比较[(±s)，例(%)]

组别观察组对照组t/χ2值P值例数100100男57(57.00)49(49.00)女43(43.00)51(51.00)1.2850.257年龄(岁)56.41±5.8857.01±6.010.7130.476病程(月)19.31±2.3118.97±2.091.0910.276体质量(kg/m2)28.14±3.2127.98±3.410.3410.733初中及以下40(40.00)39(39.00)高中32(32.00)35(35.00)大专及以上28(28.00)26(26.00)1.2010.329性别 学历

1.2 治疗方法 对照组患者给予加巴喷丁联合芬太尼治疗。选取芬太尼(生产厂家：常州四药制药；规格：50μg/h；国药准字：J20110042)注射液50μg/h进行治疗。并联合加巴喷丁(生产厂家：广东兴华药业公司；规格：100 mg；国药准字：H20052302)口服治疗，第1天为100 mg，第2天为200 mg，第3天为300 mg，均3次/d，之后根据患者疼痛情况逐渐增加剂量，待疼痛缓解后维持该剂量，最大剂量≤2400 mg。观察组患者在对照组基础上联合乌司他丁(生产厂家：广东普生医药公司；规格：20 mg/支；国药准字：H19990133)治疗，选择10000 IU/kg乌司他丁与500 mL 5%葡萄糖注射液充分稀释后静脉滴注治疗，1次/d。两组患者均1周为一个疗程，治疗4周。

1.3 观察指标与评价方法 (1)疼痛情况：比较两组患者治疗前后的疼痛数字评分(NRS)[7]变化。以0～10数字刻度标出疼痛强度等级，0分为无痛，10分为剧痛。(2)炎症因子：采集两组患者治疗前后空腹静脉血4 mL低温静置30 min离心处理5 min(3000 r/min；r=3 cm)，采用ELISA法测定血清中前列腺素E2(PEG2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)浓度，试剂盒由武汉兴宏科技公司提供，步骤以试剂盒说明书为准。(3)生活质量：于治疗前后采用生活质量量表(QOL)[8]评估两组患者的生活质量(日常生活、食欲、睡眠、精神状态)，每个项目0～10分，得分与生活质量呈反比。(4)不良反应：统计两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的NRS评分比较 治疗前，两组患者的NRS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的NRS评分均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的NRS评分比较(±s，分)

表2 两组患者治疗前后的NRS评分比较(±s，分)

组别观察组对照组t值P值例数100100治疗前4.89±0.794.81±0.820.7020.483治疗后2.21±0.263.38±0.4721.7820.001 t值32.22315.129 P值0.0010.001

2.2 两组患者治疗前后的的炎症因子比较 治疗前，两组患者的炎症因子比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的PGE2、IL-1β、IL-6均降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的的炎症因子比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的的炎症因子比较(±s)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数100100治疗前122.32±19.13121.98±20.310.1210.903治疗后34.14±4.23a 78.91±5.99a 61.0520.001治疗前19.31±2.9818.98±2.760.8120.418治疗后7.91±1.23a 11.39±2.21a 13.7590.001治疗前22.31±4.1121.98±4.090.5690.569治疗后8.21±1.34a 13.41±2.6717.4060.001 PGE2(μg/mL) IL-1β(pg/mL) IL-6(pg/mL)

2.3 两组患者治疗前后的的QOL评分比较 治疗前，两组患者的QOL评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的睡眠、食欲、日常生活、精神状态评分均降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的的QOL评分比较(±s，分)

表4 两组患者治疗前后的的QOL评分比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，a P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数100100治疗前6.87±1.016.83±0.980.2840.776治疗后2.31±0.30a 3.89±0.28a 38.5020.001治疗前6.59±0.766.67±0.810.7200.472治疗后2.19±0.21a 3.98±0.40a 39.6210.001治疗前7.31±0.877.28±0.790.2550.798治疗后2.51±0.193.92±0.1755.3040.001睡眠 食欲 日常生活治疗前6.92±1.016.90±0.910.1470.883治疗后2.10±0.31a 3.74±0.51a 27.4780.001精神状态

2.4 两组患者的不良反应比较 观察组患者治疗期间的不良反应发生率为8.00%，略低于对照组的11.00%，但差异无统计学意义(χ2=0.523，P=0.469＞0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

NP的发生与功能障碍有关，是神经系统常见的原发疾病，具有持续性，具体可表现为躯体疼痛、内脏疼痛或神经痛，近年来其患病率日趋低龄化，若不及时治疗，随病情加重会诱导睡眠障碍、情绪低落，对患者工作、日常生活影响大[9]。资料表明，NP的发病机制尚不明确，病程迁延难愈，且具有多样性、多变性，治疗多以影响疼痛感知或疼痛信号传递为主，但缺乏准确治疗疼痛发生机制手段，故导致NP治疗常面临困难[10]。

加巴喷丁、芬太尼是国际上治疗NP的一、二线药物[11]。前者属于抗癫痫药物中的一种，其作用机制主要是通过与NMDA受体结合发挥镇静、镇痛效果；后者属于麻醉性止痛药物，主要由大量枸橼酸芬太尼构成，不仅脂溶性较好，同时对机体组织产生刺激作用小，几乎无影响，多以两者联合的治疗干预NP，虽可缓解疼痛，但其治疗效果一直处于“艰难维持”状态，且靶向性尚不明确，故需寻找一种新的治疗方法[12]。随着对NP研究的不断深入，多种药物联合应用越来越受科研人员的推崇。乌司他丁为广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，其本就广泛存在于健康群体之中，主要由肝脏组织合成，经肾脏代谢伴随尿液排出体外，当机体组遭受感染、肿瘤、应激刺激时，其浓度会相应发生改变[13]。资料表明，乌司他丁的给药方式多以静脉注射，能够将药效得到最大程度发挥，且具有抗炎、改善免疫及调节细胞凋亡等作用，被广泛用于多种疾病(休克、缺血损伤、肺损伤、胰腺炎)的治疗[14]。因此笔者将乌司他丁与加巴喷丁、芬太尼联合用于治疗NP，结果显示观察组患者的NRS评分明显低于对照组，表明三药联合可有效缓解疼痛，减轻患者痛苦。分析原因为：乌司他丁的生物利用度高，静脉给药可快速吸收，发挥持久镇痛的作用，故镇痛效果更理想。

资料表明，NP的发病与中枢、外周机作用关联密切，前者可诱导外周神经纤维异位放电，后者促使中枢去抑制、下行易化系统激活，尤其是神经损伤会释放大量神经递质激活胶质细胞，释放促炎因子，由此反复作用加重疼痛[15]。IL-1β、IL-6均可增强促炎因子受体表达，是临床常见的促炎因子，两者可加重细胞因子级联反应，诱导脊髓神经元损伤，加之NP术慢性疼痛，持续时间长，本就属于应激因素，进一步诱导机体组织内激素分泌间失去平衡[16]。PGE2在动物、人体内均广泛存在，可激活痛觉过敏，加速P物质释放，一般情况下其在机体组织内不表达，但伴随机体组织遭受炎症刺激或处于炎症状态时，其会大量释放入血，导致痛感增加[17]。本研究显示，治疗后患者的PGE2、IL-1β、IL-6表达水平均下降，且观察组低于对照组，提示三药联合作用于NP可更有效抑制炎症因子释放，进而缓解疼痛。分析原因为：乌司他丁可有效调节组织炎症状态及炎症损伤，保护神经功能，三药联合可优势互补，协同增效。NP属于一种强烈应激源，可导致机体的免疫功能降低，降低患者生活质量[18]。本研究显示，观察组患者的生活质量评分高于对照组，提示三药联合可有效缓解疼痛，提高患者生活质量。用药安全性一直是医务人员关注的重点，多年来一直致力于把药品使用的副作用降至最低。本结果显示两种治疗方案均会产生一定不良反应，但差异不明显，提示三药联合不会诱导不良反应增加。

综上所述，乌司他丁联合巴喷丁及芬太尼治疗NP可有效抑制炎症因子释放，缓解疼痛，改善生活质量，安全性高，可在临床上推广应用。