青少年克罗恩病合并β-地中海贫血一例

何甜，刘钟城，唐超，郭勤

1.中南大学湘雅三医院全科，湖南 长沙 410013；2.中南大学湘雅三医院消化内科，湖南 长沙 410013；3.中山大学附属第六医院，广东 广州 510655

炎症性肠病(inflammmatory bowel disease，IBD)是一种特发性肠道炎症性疾病，包块溃疡性结肠炎(unclerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)，以慢性复发发作、病因不明为特征。随着IBD临床研究的不断深入，各地区各类人群的患病显现出逐年增加的特点[1]，发达国家患病率高于发展中国家，我国也不例外，随着人们生活水平的不断提高、IBD发病率在不断上升，在一些特殊人群中也有所显现。2019年9月我院诊治1例地中海贫血与CD同存患者，现报道如下：

1 病例简介

患者男性，15岁，因“反复腹痛腹泻便血5年，再发加重1个月”于2019年9月18日入住我院。患者自诉在5年前无明显诱因感下腹阵发性绞痛，持续1～3 min，每年发作2～3次，与进食无明显关系，无明显加重或缓解因素，非放射痛，痛时伴大汗、呕吐，呕吐物为胃内容物，大便每日3～4次，均为不成形糊状便、黏液脓血便；偶有乏力、无盗汗，未予重视未就诊。1个月前再发腹痛加重，疼痛性质大致同前，发作次数增多，1～2次/d，同时出现肛周痛性包块，无呕吐呕血及腹胀，无胸闷气促，无发热畏寒及夜间盗汗，无口腔溃疡、关节肿痛等不适，至当地医院结肠镜、小肠CT、直肠指检等检查诊断克罗恩病并发肛周脓肿。予以补液维持水电解质平衡、调节肠道菌群、抗炎解痉止痛、肠内营养支持等治疗后，腹痛减轻但仍反复发作而入我院。患者自患病以来精神体力、食欲睡眠状态稍差，小便正常。近2个月体质量下降6.5 kg。既往有β-地中海贫血病史，但无特殊不适。个人史、家族史无特殊。

入院查体：体温36.1℃，呼吸20次/min，脉搏64次/min，血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，患者神清，精神稍差，体型消瘦，贫血貌。腹软，脐周压痛，全腹无反跳痛，未触及包块，未触及肿大脾脏；肛门指检：肛缘后方处可见约1 cm×1 cm大小的肿块突起，皮肤微红，触痛，质软，无波动感，肛周未见瘘管，肛内后方可扪及绿豆大小肿块，明显触压痛，指套退出可见少许血性分泌物及少许黄色脓液；CDAI评分为221分。

辅助检查如下。血常规：血红蛋白(Hb)79 g/L↓，红细胞(RBC)4.55×1012/L，红细胞比容(HCT)27.5%，平均红细胞体积(MCV)60.4 fL，平均血红蛋白含量(MCH)17.4 pg，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)287 g/L，血小板(PLT)462×109/L，未见破碎红细胞。大便隐血试验：阳性；尿常规：黄色清亮，胆红素、尿胆原均阴性(-)；C反应蛋白(CRP)7.56 mg/L；血沉(ESR)100 mm/h。血红蛋白电泳检测：血红蛋白A2(HbA2)为3.7%，疑为β-地贫。肝功能：白蛋白34.3 g/L↓，白球蛋白比值1↓。肾功能：尿素3.29 mmol/L，肌酐39μmol/L，尿酸307μmol/L。凝血功能：纤维蛋白原浓度4.53 g/L↑；免疫全套：免疫球蛋白IgG定量测定17.7 g/L↑，血清铁3.5 mmol/L。铁蛋白、抗球蛋白试验、红细胞抗体筛查、心肌酶学、血脂全套、输血前四项、病毒全套、甲状腺功能、风湿免疫全套、TB-SPOT、PPD皮试、大便培养(3次)、大便腹泻病毒、钙卫蛋白、大便艰难梭菌培养、巨细胞病毒DNA检测、EB病毒均为阴性。

结肠镜检查结果回报：进镜至回肠末端，黏膜光滑，见回盲部、升结肠、横结肠、降结肠及乙状结肠节段性分布，黏膜密集颗粒样增生呈铺路石样改变(图1)，其间夹杂大量形态不规则溃疡，表面覆大量浓稠白色黏液，病变之间可见正常黏膜，病变以右半结肠明显，考虑克罗恩病可能性大。胃镜报告：非萎缩型胃炎伴平坦糜烂，无特殊；病检(升结肠和横结肠)结果提示：报告横结肠黏膜慢性活动性炎、升结肠黏膜组织及隐窝结构紊乱，见个别淋巴滤泡，固有层内淋巴细胞及少许中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润(图2A、2B)；会诊当地医院病理科切片提示：降结肠活动性慢性结肠炎、伴溃疡及上皮肉芽肿形成、肠黏膜隐窝可见分支、局灶隐窝排列紊乱、可见隐窝炎，小灶见个别上皮样肉芽肿，淋巴组织增生，伴多量急慢性炎细胞浸润，有克罗恩病可能(图2C、图2D)；小肠CTE见结肠多发节段性管壁增厚、伴周围渗出、肠系膜淋巴结增大，结合病理，符合克罗恩肠病诊断(图3)；肛周彩超提示肛周9点皮下可见一大小约7 mm×4 mm的片状低回声区，形态欠规则，考虑炎症所致可能性大；CDFI：肛周9点处皮下片状低回声区血流信号不明显(图4)；地中海贫血基因分型(含地贫点突变检测)β-地中海贫血基因分型(17种突变)可见CD17位点突变基因杂合子。入院诊断为：(1)克罗恩病(结肠型、非狭窄非穿透型、活动期)，肛周脓肿；(2)β型地中海贫血；(3)非萎缩型胃炎伴平坦糜烂。治疗上予以抗感染、抑酸护胃、保护肠黏膜、肠内营养粉加强营养促进黏膜愈合、高锰酸钾坐浴等对症支持治疗，患者无腹痛腹胀，肛周疼痛较前明显减轻后出院，出院后多次在我院予以英夫利昔单抗治疗，无不良反应，以上症状好转。2020年12月28日随访复查。血常规：Hb 108 g/L，RBC 5.45×1012/L，HCT 34.6%，MCV 63.5 fL，MCH 19.9 pg，MCHC 313 g/L；CRP 5.1 mg/L；ESR 21 mm/h；钙卫蛋白筛查试验提示＜15μg/g；尿常规+大便+OB为阴性；肝肾功能、凝血功能正常。随访至2020年12月，患者目前规律在我院予以英夫利单抗治疗，无腹痛、腹泻等不适，体质量增加5 kg，回归正常学习，生活质量明显改善。

2 讨论

CD是一种慢性、复发性胃肠道炎性肉芽性疾病，可累及全消化道，为非连续性全层炎症，以末端回肠、结肠和肛周好发，引起贯穿肠壁各层增殖性病变，也会侵犯肠系膜以及局部淋巴结，临床症状主要表现为腹痛、腹泻、体质量减轻、贫血，常合并肠道病变(肠梗阻、肠腔狭窄)和肛周病变(肛周脓肿、肛瘘)等[1]。关于CD的研究方兴未艾，目前已被公认的是发达国家发病率高于其他国家，发展中国家发病率呈现逐年上升趋势。相关文献表示全基因组扫描研究和CD候选基因研究证实CD的发病具有遗传易感性[2]，关于白人的NOD2/CARD15是第一个发现的CD易感基因[3]。PELTEKOVA等[4]发现OCTNl、OCTN2多态性改变与基因突变相关、并与CD易感性密切相关。关于两项对IBD的荟萃分析结果显示与IBD发生最可能有关系的位点为位于IBD3的第6号染色体短臂6p21.31上的HLA，包括HLA.I类、Ⅱ类和Ⅲ类基因[5-6]。此外，环境及肠道微生物等多因素都可能参与相互作用导致肠道异常免疫失衡，最终引发CD。

地中海贫血是全球广为流行的一组严重威胁人类健康的致死致残单基因遗传病，是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使某种珠蛋白链合成受到抑制而引起的溶血性贫血，是我国南方地区最常见的遗传性疾病之一[7]，主要以α和β-地中海贫血最多，是地中海贫血中最常见的类型，主要导致生长不足、青春期延迟，性腺功能减退、甲状腺、甲状旁腺功能减退、糖尿病和糖耐量减低、骨质疏松症等病理情况。相关资料显示β-地中海贫血是由于β-珠蛋白基因异常而导致的单基因遗传病，其中包括CD17、CD47位点基因突变等基因，β-地贫的发生是由于位于11号染色体短臂第1区第5号带第5亚带(11p15.5)的β-珠蛋白基因[8]。

本例为当地确诊为β-地中海贫血患者，血红蛋白电泳检测：HbA2为5.7%；地中海贫血基因分型检测：使用反向点杂交，检测到β-地中海贫血基因分型(17种突变)中基因突变，CD17位点突变基因杂合子，无脾大、溶血等现象，结合临床综合考虑β-地中海贫血无症状型[9]。因其乏力等贫血症状明显，血常规为小细胞低色素性贫血，结合其大便OB(+)、结肠多发溃疡、血清铁缺乏等资料分析，贫血的主要原因是肠道慢性失血以及各种营养素缺乏所致，结肠溃疡等表现符合CD诊断。患者处于CD活动期(CDAI评分为221分)，因肠道炎性慢性失血、加上营养素丢失和吸收不良，引发并加重贫血，又因CD病情的好转而乏力、贫血症状好转。CD合并β-地中海贫血两组疾病组合鲜见。国外曾有零星报道[10-11]，国内未见报道，未见国内CD患者与地中海贫血遗传病之间存在明显关联[12]。有关地中海贫血人群的CD发病尚无流行病学资料。本例是国内首例个案报道，文献提示CD和β-地中海贫血均与遗传因素有关系，但两者具体的遗传基因的具体相关性尚不明确，是否提示地中海贫血基因突变与CD的发展也存在某种关联，抑或是相互影响、相互作用，导致疾病发生和发展、以及饮食因素、肠道微生态改变、基因突变等因素在其中的作用，均有待进一步研究。