胃神经内分泌肿瘤的诊断及治疗进展

黄菊,李景南

【提要】 胃神经内分泌肿瘤是一类高度异质性的少见肿瘤, 近年来由于对这类疾病认识的不断深入及诊断技术的逐渐提高，发病率呈上升趋势。根据临床分型及分级的不同，治疗方案和预后也存在差异。本文对胃神经内分泌肿瘤的临床分型及分级、诊断及治疗进展进行系统阐述，以便于临床诊治工作参考。

胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)是一类起源于胃内不同神经内分泌细胞的少见肿瘤，表现为惰性、缓慢生长的低度恶性到高转移性、高度恶性的一系列的异质性肿瘤。根据最近美国国家癌症研究所监测、流行病学及最终结果(SEER)数据库报道，gNENs在过去40年中增长速度最快，2016年上升至0.62/10万[1, 2]。由于不同类型的胃神经内分泌肿瘤的临床特征、治疗策略及预后各不相同，而临床分型及组织学分级是决定胃神经内分泌肿瘤的治疗和判断预后的重要因素。因此，正确识别及充分认识胃神经内分泌肿瘤的临床类型和组织学分级，有利于尽早做到规范诊断并个体化治疗。

1 胃神经内分泌肿瘤分类

1.1 胃神经内分泌肿瘤分型

欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)2016年指南[3]及2019年世界卫生组织(WHO)第5版[4]消化系统肿瘤的分类中，均将分化良好的胃神经内分泌肿瘤分为三型。Ⅰ型最为常见，占所有胃神经内分泌肿瘤的70%～80%[3]，常见于慢性萎缩性胃炎、自身免疫性胃炎和幽门螺旋杆菌相关萎缩性胃炎患者。Ⅱ型最为少见，多继发起源于十二指肠或胰腺的胃泌素瘤，或与多发性内分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1)有关[5]，占所有胃神经内分泌肿瘤的5%～6%[3]，肿瘤分泌胃泌素，促进胃酸分泌增多，出现典型的Zollinger-Ellison综合征[6]。Ⅲ型占所有胃神经内分泌肿瘤的14%～25%[3]，与肠嗜铬样细胞(enterochromaffin-like cell, ECL)增生及高胃泌素血症无关，胃酸和胃泌素正常。此外，神经内分泌癌单独论述，不再归为第4型。

中华医学会消化病学分会制定的《胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020)》中，根据细胞起源、背景疾病的不同，胃神经内分泌肿瘤分为3型。1型gNENs最常见，占80%～90%，2型最少见，仅占5%～7%,3型gNENs占10%～15%。其中，1型和2型gNENs均来源于分布于胃底和胃体的肠嗜铬样细胞,3型gNENs来源于所有胃内的神经内分泌细胞[7]。在三型分类的基础上，分化差的胃神经内分泌癌(gastric neuroendocrine carcinoma，gNEC)及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)单独论述。我国提出的此分类法，分型界定明晰，具有实际临床意义，且涵盖了所有胃神经内分泌肿瘤，方便临床医生参考。

1.2 胃神经内分泌肿瘤分级

2010年WHO第4版消化系统肿瘤分类中，依据肿瘤增殖活性,即Ki-67指数和(或)核分裂数两项指标, 将NEN分为G1(核分裂数<2个/10 HPF，Ki67≤2%)、G2(核分裂数2～20个/10 HPF，Ki67：2%～20%)和G3级(核分裂数>20个/10 HPF，Ki67>20%)，其中G1级、G2级称为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET),G3级称为神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)。2019年WHO第5版消化系统肿瘤分类中更新了神经内分泌肿瘤的分级标准，将NEN分为高分化神经内分泌瘤(NET)和低分化神经内分泌癌(NEC)两类[4]。NET根据增殖活性，进一步分级为G1、G2、G3,将G1级肿瘤Ki-67阳性指数的界值由≤2%调整到<3%,将组织学形态和临床及生物学行为均不同于神经内分泌癌的一部分NET命名为高级别神经内分泌瘤(NET G3)。NEC不再分级，仅分为小细胞神经内分泌癌(small-cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC)及大细胞神经内分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)两个亚型。此外，混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms, MiNEN)取代混合性腺神经内分泌癌(mixed adeno-neuroendocrine carcinoma, MANEC)。

2 胃神经内分泌肿瘤诊断

2.1 内镜检查

胃镜检查能够直视下观察胃神经内分泌肿瘤的形态、大小及数量，初步判断肿瘤的分型。病理诊断对于临床医生给患者制定随诊及治疗方案都有着不可取代的参考价值[8]，胃镜下可从不同部位获得两个或更多黏膜标本。内镜下不但应对可疑的病变进行活检，更要从胃窦中取两块非病变活检，然后从胃体、胃底取四块活检，以通过评估萎缩性胃炎和肠上皮化生是否存在来帮助识别gNENs的类型[9]。超声内镜下神经内分泌肿瘤多呈起源于黏膜下层的低回声病变[10]。超声内镜不但可以判断肿瘤浸润的深度和局部淋巴结转移情况，协助明确肿瘤的分期，并且可行超声内镜下引导穿刺获取病理诊断，有着重要的诊断价值[11]。

2.2 实验室检查

嗜铬粒蛋白A(chromogranin A，CgA)是嗜铬细胞分泌颗粒中所表达的一种糖蛋白。CgA从神经内分泌肿瘤细胞的细胞质嗜铬粒蛋白颗粒中释放到血液中，结果，血清CgA无论在无功能还是有功能的神经内分泌肿瘤中均升高。目前血清CgA是评估肿瘤负荷和监测治疗反应最常用生物标志物, 是肿瘤进展的特异性和敏感标志物，血清CgA的增加在监测肿瘤复发中亦有预测作用[12]。

2.3 影像学检查

临床上最常用的常规影像学检查是CT和MRI。Hofland J等纳入253例患者的研究提示，增强CT诊断NEN的灵敏度为82%，特异度为89%；增强MRI诊断NEN的灵敏度为70%～79%，特异度可达98%～100%[13]。但是，对于体积小于1 cm，局限于黏膜下层的病灶，CT和MRI均难以检出，且CT检查在诊断骨转移灶方面的作用有限，对于最大径小于1 cm的淋巴结和腹膜转移病灶诊断价值不高[14]，而MRI检查对于体内存有金属植入物的患者受限。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)和生长抑素受体显像(somatostatin receptor imaging, SRI)诊断神经内分泌肿瘤有非常重要的价值，既可明确肿瘤与邻近脏器及血管的毗邻关系，判断手术的可行性，又可发现肿瘤的远处转移灶，对肿瘤的分期和预后的判定有重要意义。PET-CT常用68Ga和18F标记生长抑素类似物，分别称为(68Ga DOTA-NOC)PET-CT和(18F-FDG)PET-CT。Ansquer C等纳入30例患者的回顾性研究中，(18F-FDG)PET-CT在检测神经内分泌肿瘤病灶方面优于(68Ga DOTA-NOC)PET-CT。因此在可行时，推荐将(18F-FDG)PET-CT作为肿瘤分期的一线检查[15]。

3 胃神经内分泌肿瘤治疗

3.1 内镜治疗

内镜治疗主要有内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)及内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)，这两种方法对于局限于黏膜层及黏膜下层的胃神经内分泌肿瘤均具有较高的肿瘤完整切除率，且具有良好的有效性和安全性。但是，Zheng Y等建议内镜下切除术前需要对包括肿瘤浸润深度和肿瘤直径在内的危险因素进行全面的术前评估[16]。对于Ⅰ、Ⅱ型gNENs，若直径小于1～2 cm、局限于黏膜下层且无远处转移，内镜治疗能完整切除肿瘤病灶，可达到早期根治性切除的目标，且较外科手术创伤小、恢复快、费用低。复旦大学附属中山医院周平红团队对24例gNENs行内镜下治疗的分析，提示与EMR相比，ESD更安全、有效，切除效果更佳[17]。但是，内镜下治疗也有消化道穿孔、出血的风险，且术后具有较高的复发可能。Tsolakis AV等对2933篇文章的荟萃分析中表明，内镜下治疗gNENs，无论是选择性切除较大病灶还是彻底切除所有可见病灶，推荐均需6～12个月复查胃镜，如发现病灶复发可再次予以内镜下切除[18]。

3.2 手术治疗

手术切除是治疗gNENs的一线推荐[19]。而随着gNENs的临床分型及组织学分级越来越具体，手术治疗也越来越个体化和精准化。对于病灶数大于6个或3～4个病灶大于1 cm，或1个病灶大于2 cm，超声胃镜评估肿瘤侵犯固有肌层及以上或判断有局部淋巴结转移推荐手术治疗。根据肿瘤病灶部位、临床分型和肿瘤的侵犯情况，原发病灶的治疗可选择胃窦切除术、根治性胃切除术。复发性gNENs、病灶数量大于6个的Ⅰ型gNENs，以及胃泌素分泌来源位于胃窦的Ⅱ型gNENs，行胃窦切除术，不但消除了高胃泌素血症的根源，而且阻止了ECL细胞的持续增生，与仅接受内镜切除术或内镜随访的患者相比，行胃窦切除术治疗的患者复发风险较低，需要的内镜随访次数更少[20]。若肿瘤直径大于2 cm，且又侵犯肌层、有脉管癌栓、有局部淋巴结转移、组织分级高(G3)的gNENs，根据病灶位置可选择行近端胃、远端胃、全胃或转移周围脏器根治性切除联合区域淋巴结清扫术[21]。根治性胃切除术既可以切除病灶，又可切除胃泌素靶器官[22]，达到治愈胃神经内分泌肿瘤。但根治性胃切除术创伤大，术后可能有营养不良、贫血、残胃癌等并发症，需谨慎选择。

3.3 局部治疗

胃神经内分泌肿瘤部分患者待就诊或明确诊断时，肿瘤已发生转移，以肝脏最常见，发生率44%～73%。对于gNENs的肝内转移灶，包括射频消融(radiofrequency ablation)、经肝动脉栓塞(transarterial embolization, TAE)、经肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)、选择性内放射治疗(selective internal radiation therapy, SIRT)，可以作为不适合手术切除的主要方法[23]。Grozinsky-Glasberg S等[24]回顾性分析2005年至2015年57例肝转移神经内分泌肿瘤患者，53例患者接受了TACE，3例患者接受了TAE，1例患者接受了SIRT，在95%患者中观察到临床改善及肿瘤标志物明显降低，大多数神经内分泌肿瘤肝转移患者对局部治疗的耐受性良好，并可获得长期的临床改善和肿瘤稳定。

3.4 生物治疗

生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)广泛表达于神经内分泌肿瘤细胞表面。生长抑素类似物可特异性结合生长抑素受体，从而有效降低血清胃泌素水平及抑制肿瘤的增殖，达到从病因上治疗肿瘤。目前常用的生长抑素类似物有兰瑞肽、奥曲肽、长效奥曲肽。Massironi S等的一项研究中，应用长效奥曲肽间歇性治疗复发性Ⅰ型gNENs，对无法通过内镜治疗的患者有效[25]。Tomassetti P等在三名Ⅱ型gNENs患者中使用长效奥曲肽，肿瘤的数量减少，大小减小，血清胃泌素水平降低[26]。目前认为，生长抑素类似物适用于多灶性(≥6个病灶)的Ⅰ型或多发转移不适合手术的Ⅱ型gNENs患者。但Rossi RE等的一项荟萃分析发现停止治疗后，中位随访34个月后观察到的复发率30.2%，相对较高[27]。因此，明确的用药间隔、治疗周期尚需大规模的临床研究探索。

3.5 生长抑素受体介导的放射性核素治疗(PRRT)

无法手术切除的胃神经内分泌肿瘤原发灶，或已发生转移的病灶而内科治疗效果欠佳、生长抑素受体显像(SRI)阳性的患者，生长抑素受体介导的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)是建议考虑的选择。该治疗对生长抑素受体SSTR具有高选择性，PRRT对于阳性表达的SSTR有较好疗效，但不适用于SSTR阴性表达。有研究表明大部分病人，经过PRRT治疗后，患者症状缓解，肿瘤标志物下降。PRRT常见的不良反应有中性粒细胞减少及肾毒性，故治疗前需检测骨髓及肾功能储备。Cives M等报道，大约2%接受PRRT的患者出现急性白血病和骨髓增生异常综合征[28]。因此目前认为PRRT主要用于常规治疗无效的患者，不推荐作为一线方法。

3.6 化疗

有远处转移、手术不能完全切除的gNENs，建议以化疗为主的药物治疗。链脲霉素联合5-氟尿嘧啶常用于G1、G2级的患者，顺铂联合依托泊苷方案G3级且远处转移患者推荐使用。Zhang P等开展的一项随机对照研究中，对比144名患者依托泊苷联合顺铂与伊立替康联合顺铂治疗晚期神经内分泌肿瘤的疗效和不良反应，结果表明，两种方案耐受性良好[29]。日本学者Okita NT等通过回顾性研究12例转移性或复发胃低分化内分泌癌患者，顺铂联合伊立替康化疗，缓解率为75%，中位生存时间为679天，中位无进展生存时间为212天，研究结论提出在胃低分化内分泌癌患者中，顺铂加伊立替康的方案产生良好反应[30]。

综上所述，不同临床分型及组织学分级的胃神经内分泌肿瘤，生物学行为存在差异，其治疗方式、随访策略与预后大不一样。内镜是明确诊断的关键，但精准诊断需要结合实验室检查、影像及核医学、病理学、免疫组化等多种手段，治疗方案需要综合考虑肿瘤部位、大小、数量、浸润深度、有无淋巴结侵犯与远处转移，以及患者身体状况和诉求等因素。推荐多学科协作模式，合理应用内镜切除、手术治疗、局部介入治疗、放射性核素、生物治疗及化疗等多种方法，制定个体化规范化治疗方案。